Kal Ho Naa Ho vertelt het verhaal van de drie, in New York wonende, vrienden Aman, Rohit en Naina. De essentie van ware vriendschap en het omgaan met geluk en verdriet staan centraal in het verhaal.
Eliza Doolittle is een meid van de straat. Ze verdient haar kost door bloemen op straat te verkopen, ze loopt in lompen en praat verschrikkelijk plat. Op een regenachtige avond, als ze bloemen voor het theater verkoopt, ontdekt ze dat iemand haar gadeslaat en notities maakt.
Beginnend juriste Saamiya Siddiqui brengt een bezoek aan de Indiase reddingswerker Veer Pratap Singh, die al 22 jaar in een Pakistaanse gevangenis zit. Al die jaren heeft Veer geen woord gesproken, maar nu verbreekt hij zijn stilzwijgen en doet aan Saamiya zijn verhaal.
Broadwayster Jerry Travers werkt in Londen voor de producer Horace Hardwick. Op een late avond demonstreert Jerry zijn nieuwe danspasjes in Horace's hotel tot groot ongenoegen van de Dale Tremont die zo niet aan haar slaap toekomt. Als ze komt klagen over het geluidsoverlast is er meteen een aantrekkingskracht tussen Dale en Jerry. Het wordt echter ingewikkeld wanneer Dale Jerry aanziet voor Horace.
De filmster en alcoholist Norman ontdekt de jonge onbekende showgirl Esther en hij maakt van haar een actrice. Ze trouwen en haar ster rijst snel in de showbizz-wereld, terwijl zijn carrière in het slop raakt. Hij kan dit maar moeilijk accepteren en gaat steeds meer drinken.
Assepoester is de geadopteerde dochter van een vrouw van hoge afkomst. Ze wordt als slaaf behandeld in haar eigen huis. Terwijl haar moeder en haar slechte stiefzusters naar een groot bal zijn krijgt ze een verrassend bezoek van een vriend. Disney versie van het bekende sprookje.
Tegen de achtergrond van een steeds gewelddadiger wordende staking wordt een arbeider verliefd op de middenklasse dochter van zijn hospita.
Sameer reist van Italië naar India om daar zangles te krijgen van de bekende zanger Darbar. Hij wordt aanvankelijk vijandig ontvangen door Darbar's dochter Nandini. Maar daar komt snel verandering is wanneer beiden verliefd worden op elkaar. Nandini's ouders hebben echter voor haar een huwelijk op het oog met de jonge advocaat Vanraj. Met een gebroken hart keert Sameer terug naar Italië...
Pete Sandlich (Dreyfuss) is een legendarische piloot die bosbranden bestrijdt samen met zijn goede vriend Al (Goodman). Op een dag slaat het noodlot toe en komt Pete om het leven. Hij komt terug als engel en moet zijn vriendin (Hunter) helpen haar leven weer op gang te krijgen. Dit is echter moeilijker dan het lijkt, want Pete wil nog helemaal niet accepteren dat hij er niet meer is.
Porgy is een kreupele man die leeft in het desolate stadje Catfish Row. Hij is verliefd op Bess, een mooie maar drugsverslaafde vrouw. Bess wordt desalniettemin door meerdere mannen geadoreerd, waaronder Crown, een domme kracht, die een andere vriend van Bess vermoord.