Em 1929, Joe e Jerry, dois músicos desempregados, testemunham sem querer o cruel Massacre do Dia de São Valentim. Desesperados para não serem pegos pelos gângsters, eles se disfarçam de mulheres e entram para um grupo feminino musical, que está indo para Miami fazer shows. Joe se apaixona por Sugar, a garota problema do grupo, enquanto um milionário se apaixona pelo disfarce de Jerry, tudo isso em meio a uma convenção de criminosos, que também está acontecendo em Miami.

Como todos os adolescentes da mesma idade e que ainda são virgens, Jim está... desesperado! Tal como também estão Kevin, Oz e Finch. Por isso, decidem fazer um pacto para perderem a virgindade até ao baile de formatura. E é aí que a confusão se instala!

Andy Stitzer é um quarentão com um emprego agradável numa loja de electrónica, um apartamento com uma colecção de figuras de acção e livros de banda desenhada, bons amigos e boa atitude. Só há uma coisa que ele ainda não conseguiu, e que a maior parte das pessoas com a idade dele já fizeram... Andy nunca teve relações sexuais. Agora, os colegas de trabalho estão decididos a resolver o assunto, doa a quem doer.

Jim e Michelle decidem casar-se, e para tal vão reunir os amigos e família para celebrar tão especial acontecimento. Mas antes de chegar o grande dia haverá ainda muito para fazer. Stifler, como seria de esperar, oferece-se imediatamente para organizar a despedida de solteiro e, claro, o pai de Jim está presente para dar os seus conselhos...De uma noite de passagem por um bar gay a sexo com a terceira idade, de intensas cenas com strippers até à explosiva combinação de pêlos púbicos e bolo de noiva, tudo pode acontecer!

Erik e Cooze entram para a Universidade e juntam-se à Fraternidade Beta, a casa mais louca do campus e responsável pelas melhores festas, graças ao trabalho do seu presidente, o lendário Dwight Stifler. Enquanto os dois passam pelas provas mais alucinantes para se tornarem membros da Fraternidade, a popularidade dos Betas é posta em causa pela Fraternidade Epsilon, composta por “cérebros” ricos e liderada pelo ambicioso Edgar, que pretende acabar com as festas e com o deboche. A única maneira de resolver a questão é recuperar “Os Jogos”, uma competição banida pela administração, para decidir quem serão os verdadeiros reis do campus...

O último membro da família Stifler está prestes a perder a virgindade e se prepara como manda a tradição da sua linhagem: muitas trapalhadas e planos de conquistas que acabam sempre em confusões. Como já é típico da série, as piadas são muitas vezes de gosto duvidoso, mas é bem ao estilo que acaba fazendo a alegria de toda a garotada. E claro, todos se preparam para o grande evento que breve ocorrerá no campus, a corrida da Milha Nua.

O irmão mais novo de Stifler, Matt, é condenado a passar o verão no mal afamado campo de férias onde arma ainda mais tramóias com câmaras escondidas e ardentes monitoras. Mas ao apaixonar-se pela parceira de campo Elyse, os seus esforços para impressioná-la descambam, com resultados chocantes. O pai de Jim (Eugene Levy) regressa na pele de um estranho monitor que tenta colocar o irmão mais novo de Stifler na linha...