I århundreder har to racer levet skjult og i evig blodig strid blandt menneskene; de aristokratiske og sofistikerede Vampyrer, og de vilde og brutale Lycans (varulve). Deres kamp er ved at nærme sig sin afslutning, med vampyrerne som sejrherrer, da den egenrådige vampyr kriger Selene får nys om en mystisk plan varulvene har for en ung læge, Michael. Mens hun følger ham og må redde ham fra begge parter i striden, knytter hun et stærkt og aldrig før set bånd med ham. Men hun har ingen idé om hvilke altødelæggende konsekvenser for begge racer, den hemmelige plan har...

Tyskland, 1922. En mesterlig instruktør ønsker at lave den perfekte vampyrfilm og samler et hold af de bedste skuespillere, kameramænd og producere som han kan skaffe. Hvad de ikke ved, er at, I hovedrollen, har han fundet én med førstehåndsoplevelser.

For nogle er de blot en legende, et lifligt gys i biografmørket. For Jack Crow er de særdeles virkelige - og han har viet sit liv til at udrydde dem fra jordens overflade. Jack Crow er vampyrjæger, udsendt af Vatikanet som menneskehedens våben mod mørkets djævle. Crow har ikke tal på, hvor mange vampyrer han og hans kobbel af jægere har udrenset - men én særlig vampyr har altid undveget ham. Valek. Nogle siger, han er ældre end tiden selv. At han stod klar, med månelyset glimtende i hjørnetænderne, da det første menneske kravlede ned fra trækronerne. Nu mødes de to i et nådesløst opgør, der kan afgøre, hvem der er herre på denne jord i det nye årtusinde...

Jack er en enspænder, der bortset fra lidt bingospil i det lokale bingocenter holder sig for sig selv. En dag opsøges han af den datter, han ikke vidste, han havde, og han tvinges til at åbne op og bryde isoleringen. Desværre konfronteres han derved også af kræfter fra sin voldsomme fortid - for Jack er ikke en helt almindelig mand.

Lighuset i New Orleans modtager et grusomt forbrændt lig. Samtidig indløber et mystisk tilbud fra en unavngiven køber: 30 millioner $ for den forkullede krop. De mange penge frister. Men udsigten til lægelig berømmelse og ærestitler lokker endnu mere. Så retsmedicineren og hans stab af unge medicinstuderende gør sig klar til at obducere. Ved første snit med skalpellen står det rædselsvækkende klart, at liget ikke er dødt, men i en slags dvale. Ondskaben er vækket…

Dybt under Londons gader afbryder tyve med militær præcision det avancerede elektroniske sikkerhedssystem og trænger ind i en gigantisk bokshvælving proppet med historiske skatte fra hele verden. Allerbagerst – beskyttet af flere udspekulerede fælder – en hermetisk forseglet, sølvskinnende, korsprydet kiste med ukendt indhold.Senere ombord på flugtflyet brækker de i spændt forventning kistelåget og. De sidste rædselsvækkende minutter af deres liv slutter brat med blodsivende tandmærker på halsen.Få timer senere lander en ung, cool grev Dracula i USA, hvor ingen i vore dage tror på vampyrer. Den ældgamle ondskab er klar til at male byen rød…

I det 21. århundrede har den mystiske sygdom hemophagia givet en gruppe mennesker superkræfter. Dette gør magteliten utryg, så de forsøger efter bedste evne at udrydde de muterede mennesker. En af de smittede er krigerkvinden Violet, der absolut ikke har til hensigt at overgive sig frivilligt. I stedet er hun fast besluttet på at give magthaverne benhård og skånselsløs kamp til stegen.

Grev Dracula lokker vampyrjagerne Father Uffizi og Luke tilbage til Østeuropa - til et samfund plaget af voldsom borgerkrig. Her opdager de, at Dracula har allieret sig med en magtfuld og brutal krigsherre. Han leverer ofre til Draculas borg, hvor en hær af blodtørstige vampyrer står klar til at sætte tænderne i byttet! Situationen går fra ondt til værre, da Father Uffizi bliver inficeret med den nådesløse vampyrvirus. Nu må han tage kampen op mod både vampyrer og mod fristelsen af at tage del i blodbadet!