Sekarang seorang detektif yang disewa seperti saudara laki-lakinya yang terkenal, Enola Holmes mengambil kasus resmi pertamanya untuk menemukan seorang gadis yang hilang, ketika percikan konspirasi berbahaya memicu misteri yang membutuhkan bantuan teman – dan Sherlock sendiri – untuk mengungkap.

Saat kecil, Enola melewati masa kecilnya dengan penuh keceriaan. Namun, kini ia berada di bawah asuha kedua kakaknya, Sherlock (Henry Cavill) dan Mycrof (Sam Claflin). Sherlock dan Mycrof tidak terlalu senang akan kehadiran Enola dan bertekad akan mengirimnya ke sekolah yang mendidik para wanita muda. Namun, Enola menolak untuk mengikuti keinginan para kakaknya. Enola kemudian melarikan diri ke London untuk mencari ibunya. Saat sedang diperjalanan, Enola terlibat dalam misteri yang berkaitan dengan seorang bangsawan muda yang juga sedang melarikan diri. Saat keterlibatannya dalam misteri tersebut, tanpa disadar insting detektif Enola langsung bekerja dengan luar biasa. Enola Holmes berusaha untuk mengungkap sebuah konspirasi yang mengancam sejarah, bahkan bisa mengalahkan kakaknya yang merupakan detektif ternama, Sherlock.

Ketika sang Ratu menerima ancaman pembunuhan misterius, detektif Sherlock Holmes dan rekannya, Dr. John Watson, menggunakan cara unik untuk memecahkan kasus tersebut.