Sherlock Holmes opsøges af landsbylægen dr. Mortimer. Gamle sir Charles Baskerville er død af et hjerteslag, men nær hans lig fandtes fodsporene af en kæmpemæssig hund. Nu har hans arving, sir Henry, været udsat for en række sære hændelser - senest en anonym advarsel mod at nærme sig familiegodset og den uhyggelige Dartmoor-hede.
Mesterdetektiven Sherlock Holmes må i aktion, da det lykkes hans ærkefjende professor Moriarty at undslippe galgen. Moriarty bortfører Holmes' bror, Mycroft, for at få fingrene i en vigtig efterretningshemmelighed. Og med dr. Watson ved sin side bliver Holmes blandet ind i en intrige, hvor ingen helt er den, han giver sig ud for at være.