De weduwe Sara Goldfarb krijgt te horen dat ze uitgekozen is om in een spelshow mee te doen. Aangezien ze niet meer in haar favoriete jurk past, begint ze met dieetpillen, waar ze al snel aan verslaafd raakt.
Jaren '70. De naïeve en ongeschoolde Eddie Adams wordt ontdekt door pornoregisseur Jack Horner. Jack en zijn vriendin Amber nemen Eddie onder hun hoede. Onder hun creatieve leiding ontwikkelt Eddie zich binnen de kortste keren tot (letterlijk) de grootste in zijn vakgebied.
New York, 1952. Carol is elegant, verfijnd, rijk en getrouwd. Theresa staat aan het begin van haar leven, onzeker over wie ze wil worden. Uit een toevallige ontmoeting in een warenhuis in Manhattan ontstaat een bijzondere vriendschap tussen deze twee vrouwen. Carol nodigt Therese uit om te ontsnappen en ze ondernemen een spontane reis door Amerika.
New York, 1941: de intellectuele toneelschrijver Barton Fink komt naar Hollywood om een worstelfilm voor Wallace Beery te schrijven. Hij verblijft in het vreemde Hotel Earle, waar hij met een flink writer's block worstelt.
Antoine Doinel is zojuist ontslagen uit het leger en ambieert tevergeefs een carrière als detective in Parijs. Ook is hij op zoek naar een succesvolle romance, maar hij is erg schuchter in het gezelschap van vrouwen.
Ann is getrouwd met John, die echter een affaire heeft met haar zus Cynthia. Als John's oude vriend Graham ten tonele verschijnt, veranderen de levens van hen allen. Graham houdt er van om zijn gesprekken met vrouwen op te nemen op video.
De Turkse Senay en de Nigeriaan Okwe zijn illegalen en werken beide in een Londens hotel. Okwe combineert dit met een tweede job als taxichauffeur; om wakker te blijven kauwt hij hele dagen cocabladeren en rust uit wanneer hij kan op Senay's sofa of speelt schaak met zijn Chinese vriend die in het mortuarium werkt als portier. Nadat Okwe een menselijk hart vindt dat de wc verstopt in één van de kamers van het hotel, komt hij smerige praktijken op het spoor.
Ook al is het maanden geleden dat zijn vrouw hem in de rug schoot en voor dood achterliet, zijn gevoelens voor wraak zijn er niet minder om geworden. Hij wil het deel van de buit hebben waar hij recht op heeft, en zijn vrouw noch zijn misdaadpartner of diens vrienden van de georganiseerde misdaad, kunnen hem in de weg staan bij het verkrijgen van die $70.000.
Een Joodse vrouw ziet in 1957 in de nachtportier van een Weens hotel de officier van het concentratiekamp terug, die haar als 15-jarige dwong tot een sado-masochistische relatie waarin ze geleidelijk aan een willige partner werd. Omdat beiden nooit van die herinnering zijn losgekomen, hervatten ze de relatie.
Nell Forbes is ontslagen uit een inrichting en krijgt via haar oom werk als babysitter in een hotel. Wanneer ze haar overbuurman Jed Towers ontmoet, krijgt ze het vreemde idee dat hij haar overleden ex-man is.
Na een huwelijk dat jaren standhield, zitten Marion en Gilles bij de notaris om de details van hun scheiding te regelen. Hoe het zo ver heeft kunnen komen dat het ooit zo verliefde koppel stoïcijns hun bezittingen en hun leven in twee splitst, wordt stilaan duidelijk.
De wat uit de gratie geraakte verslaggever Simon Hunt (Richard Gere) ziet een kans op eerherstel wanneer hij op het spoor komt van een Servische oorlogsmisdadiger. Samen met zijn oude vriend, de cameraman Duck (Terrence Howard) en de leergierige beginnende journalist Benjamin (Jesse Eisenberg) trekt Hunt met gevaar voor eigen leven de bergen van Servië in. Maar de misdadiger, die bekend is onder onder de bijnaam 'The Fox' geniet bescherming en aanzien onder de lokale bevolking. Daarnaast worden de journalisten door de VN-waarnemers tegengewerkt en moeten ze met veel gebluf en lef hun gevaarlijke missie zien te voltooien.
De charmante Marissa is een alleenstaande moeder en werkt als kamermeisje in het meest chique hotel van Manhattan. Wanneer ze stiekem de kleren van een rijke gast past, wordt ze betrapt door de rijke politicus Chris Marshall. Hij denkt dat zij ook een gast is en als snel springt de vonk over. Marissa doet haar best de schijn op te houden maar naarmate de gevoelens sterker worden kan zij niets anders dan hem de waarheid vertellen... Is hun liefde bestand tegen de invloeden van de zo verschillende werelden?
Los Angeles, 2000. Skinner is een FBI-agent, die de dood onderzoekt van Izzy Goldkiss, de zoon van een mediamagnaat. Deze heeft zelfmoord gepleegd door van het dak van het befaamde Million Dollar Hotel te springen. Skinner maakt kennis met diverse vaste bewoners van het hotel. Maar vooral via zijn gesprekken met de verlegen Tom Tom, die verliefd is op de knappe maar introverte Eloise, krijgt Skinner de indruk dat Izzy's dood misschien toch geen zelfmoord was.