Després de la guerra del Vietnam, un equip de científics acompanyats d'uns quants soldats exploren una illa misteriosa situada al Pacífic. Quan s'endinsen en aquesta illa paradisíaca però perillosa, penetren sense saber-ho al territori del Kong, un goril·la gegant rei de l'illa. En el seu intent de fugida coneixen un peculiar habitant que els ensenya els secrets de l'Illa Calavera i els ajuda a enfrontar-se als altres monstres que hi viuen.

Mentre el govern dels EUA no té clar com respondre a una visita alienígena a la Terra amb intencions malignes, Amanda 'El Muro' Waller, la líder de l'agència secreta A.R.G.U.S., ofereix una curiosa solució: reclutar els dolents més cruels, amb habilitats letals i fins i tot màgiques, perquè treballin per a ells. Sense gaires opcions a donar una negativa, els vuit súpervillans més perillosos del món accedeixen a col·laborar amb l'Executiu en perilloses missions secretes, gairebé suïcides, per aconseguir netejar el seu expedient.