Pada tahun 1970an, sekelompok tim penjelajah dikirim untuk menelusuri sebuah pulau misterius bernama Skull Island yang terletak di samudera Hindia. Mereka segera menyadari ancaman yang terdapat di pulau tersebut sebab Skull Island adalah rumah dari kera raksasa bernama King Kong yang memiliki kekuatan dahsyat dan kecerdasan yang menyerupai manusia.

Bercerita tentang ARGUS, sebuah lembaga rahasia pemerintah yang merekrut sejumlah penjahat seperti Deadshot (Will Smith), Harley Quinn (Margot Robbie), Enchantress (Cara Delevingnee), Captain Boomerang (Jay Courtney), Amanda Waller (Viola Davis), El Diablo (Jay Hernandes), dan Rick Flag (Joel Kinnaman) untuk bergabung dalam tim khusus yang dikenal sebagai Task Force X. Kelompok ini diberikan sebuah misi berbahaya sebagai pertukaran grasi sekaligus untuk menyelamatkan dunia dari ancaman yang sangat kuat.