Dr. Lawrence Gordon en Adam, twee mannen die elkaar nooit eerder hebben gezien, ontwaken vastgebonden in een smerige, oude badkamer.
Een groep Londenaren weet te ontsnappen aan een kwaadaardig virus dat Groot-Brittannië in haar greep heeft. Het virus zorgt er voor dat alle besmette personen veranderen in gevaarlijke moordenaars, die een gevaar vormen voor de mensen die de plaag overleefd hebben.
Detective Eric Matthews (Donnie Wahlberg) onderzoekt een bloederige moord en het gevoel bekruipt hem dat Jigsaw, de moordenaar die een spoor van lichamen en lichaamsdelen achterliet, weer actief is. Hij krijgt snel gelijk. Deze keer heeft Jigsaw niet twee mensen opgesloten, maar maar liefst acht personen die elkaar niet kennen en niet weten wat hun onderlinge connectie is. Ze zullen alleen kunnen overleven wanneer ze hun verstand gebruiken. Dat geldt ook voor Matthews, voor wie de tijd steeds meer begint te dringen.
De gestoorde seriemoordenaar Jigsaw besluit zijn zieke spelletjes door te zetten. Deze keer heeft hij het gemunt op Lynn en Jeff. Lynn is een getrouwde moeder van in de dertig, die wordt gekidnapt door Jigsaw. Lynn heeft namelijk een paar donkere geheimen voor haar familie verborgen gehouden.
In een afgelegen militair kamp breekt een mysterieus virus uit. Kayu, een luie soldaat, moet samenwerken met een commandant om te overleven. Ondertussen leert Kayu wat het werkelijk inhoudt om een soldaat te zijn.
Om een realityshow te filmen reist een kleine filmploeg naar een afgelegen stadje in North Dakota. Al snel lopen de opnames uit de hand en lijkt niets meer te zijn zoals vóór de reis werd gedacht. Wanneer de bemanning elke stap wordt gevolgd en gefilmd door een mysterieuze, gemaskerde moordenaar, verandert de reis in een echte nachtmerrie. Ineens zijn de hoofdrolspelers achter de camera ook de hoofdrolspelers van hun eigen realityshow. Eén voor één slacht de ijskoude moordenaar ze genadeloos af voor de camera.
Een FBI-agent moet een kroongetuige in een zaak tegen een maffiabaas vervoeren per vliegtuig van Hawaï naar Los Angeles. Het probleem is echter dat diezelfde maffiabaas het vliegtuig heeft volgeladen met een verscheidenheid aan giftige slangen, die ook nog eens losgelaten worden.
Laura (Danielle Savre) wordt al van kinds af aan geteisterd door nachtmerries van de Boogeyman. Ze besluit zich aan te melden bij een verzorgingscentrum om haar angst onder ogen te komen.
Julia maakt zich zorgen over haar vriend Holt, wanneer hij een 'urban legend' gaat onderzoeken over een mysterieuze videotape die, zo gaat het verhaal, de kijker ervan na zeven dagen zal doden. Ze offert zichzelf op om haar vriend te redden en doet zo een gruwelijke ontdekking: er zit een 'film in de film' die niemand nog ooit eerder had gezien.