Tijdens een wandeling in het Zwarte Woud met een groep studenten leert de Amerikaanse chemicus Edward ‘Ned’ Faraday de Duitse artieste Helen kennen. Ze trouwen en verhuizen naar New York waar ook hun zoon Johnny wordt geboren. Na twaalf jaar blootstelling aan radium tijdens zijn experimenten wordt Ned ziek. Zijn arts vertelt hem dat hij in Dresden een kans op genezing heeft, maar de behandeling zou 1.500 dollar kosten. Helen besluit om in een nachtclub te gaan werken onder het pseudoniem ‘Blonde Venus’ om geld voor Neds reis te verdienen. Als Helen de playboy en miljonair Nick Townsend ontmoet, besluit ze hem geld te vragen als hij een affaire met haar wil.
De 26-jarige Anna is draagmoeder voor de oudere app-ontwikkelaar Matt. Voor Anna is dit een manier om op financieel vlak haar diploma te behalen. Maar Matt heugt zich zo op zijn nieuwe vaderrol dat hij zich steeds meer in Anna’s leven mengt. Aanvankelijk ergert de zwangere vrouw zich hieraan tot ze zich ook voor hem openstelt. De twee eenzaten smeden een warme vriendschap.
Lianna en Dick zijn al meer dan tien jaar getrouwd, maar het botert de laatste tijd niet meer zo tussen het tweetal. Dick gedraagt zich arrogant en negeert Lianna, met als gevolg dat zij steun zoekt bij haar docente kinderpsychologie. Ze wordt verliefd op haar, maar hoe zal haar omgeving reageren.
Een religieuze sekte heerst over de staat Gilead, hun visie is gebaseerd op de geschriften in de Bijbel en extreem fundamentalistisch. Een mysterieus onvruchtbaarheidvirus gaat rond en het menselijk ras staat op uitsterven. Echter de autoriteiten zijn van mening dat de alom heersende onvruchtbaarheid bij de vrouwen het resultaat is van zondig gedrag. Zij die nog wel kinderen kunnen krijgen worden als staatseigendom gezien en ter beschikking gesteld van de machthebbers om zo het voortbestaan van de mensheid te garanderen. Onder een Bijbels voorwendsel krijgen de leiders van de staat 'leenmoeders' toegewezen - jonge vrouwen die ze twee jaar in huis krijgen om er zo mogelijk een kind bij te verwekken. De jonge weduwe Kate komt op deze manier bij een echtpaar terecht met hoge connecties. maar wanneer zij zwanger raakt, besluit ze te ontsnappen.
Mildred, een weduwe van middelbare leeftijd, komt alleen te staan als haar kinderen het huis verlaten. Ze ontmoet Monica, een alleenstaande moeder die haar leert dat er meer in het leven is dan alleen voor anderen te zorgen. Er ontstaat een mooie vriendschap, niet alleen tussen de twee vrouwen maar ook tussen Mildred en het zoontje van Monica; J.J.
Veertien jaar nadat haar zoon verdwenen is op zee, tijdens een zeiltocht met haar man, begint Kirsten eindelijk verder te gaan met haar leven. Zij krijgt echter de schok van haar leven wanneer ze twee bekende gezichten herkent op de achtergrond van een vakantievideo van vrienden. Overtuigd dat haar lang verloren gewaande kind en haar ex op het tropische eiland zitten, vertrekt Kirsten met de eerste vlucht. Haar reis verloopt echter niet zonder slag of stoot. Zal ze uiteindelijk haar doel bereiken?
Voormalig FBI-agente, nu alleenstaande moeder Lisa Brennan, gaat op vakantie om te ontsnappen aan een ongelukkige liefdesrelatie en pijnlijke familieherinneringen. Maar in een oogwenk wordt ze niet alleen geconfronteerd met een dochter die is ontvoerd door mensenhandelaren, maar wordt ze ook beschuldigd van moord en moet ze de buitenlandse politie een stap voor blijven.