Eugene tehetséges klasszikus gitáros, akinek minden vágya, hogy ő legyen a leghíresebb blues gitáros. Az ifjú egy rég elveszett dal nyomába ered. Az egyik harlemi idősek otthonában rátalál Willie Brownra, a legendás blues zenészre, aki talán a segítségére lehet. Az öreg a maga hasznára fordítja a helyzetet, az ifjú segítségével talán visszaszerezheti a lelkét az ördögtől, amelyet a páratlan zenei nagyságért cserébe - egy távoli útkereszteződésnél - sok évtizeddel ezelőtt eladott. Miközben a Mississippi deltavidékét járják, találkoznak a szökevény Francesszel, aki szerelembe bonyolódik Eugene-nel. A film a blues legenda Robert Johnsonnak állít emléket.
Dewey Cox a zenetörténet legtökösebb rockere, akinek a dalait egy egész nemzet hallgatta. Pályafutása alatt három feleséget fogyasztott el és négyszáztizenegy nõvel bújt ágyba, de igazán csak egyet szeretett. Összesen harminchat gyereke született, közülük tizennégy házasságon kívül. A szex és a gyerekcsinálás mellett kipróbált minden piát és létezõ kábítószert, mégis valóságos nemzeti hõs lett. A zene volt ugyanis a mindene. Dewey Cox a tehetségének köszönhette, hogy egy kis vidéki senkibõl Amerika egyik legnagyobb rocksztárjává emelkedett.
18 év telt el azóta, hogy a Blues Brothers, Jake és Elwood bevonult a popkultúrába. Elwood most szabadult a börtönből és azt tapasztalja, hogy sok minden megváltozott, míg ő odabent hűsölt. Társa, Jake halott, zenekara régen feloszlott, s az árvaházat, ahol nevelkedett, lerombolták. Sőt, az az ember, aki Jake-nek és Elwoodnak apja helyett apja volt - Curtis, az árvaházi felügyelő - szintén jobblétre szenderült azóta. Így Elwood egyetlen élő rokonfélesége Curtis törvénytelen gyermeke, Cabel. Egy kínosan pedáns zsaru, aki nem akar tudomást venni a családi kötelékekről, ellenben meg van győződve arról, hogy Elwood rosszban sántikál. Elwood egykori tanárától remélne útmutatást, ám Mary Stigmata nővér ehelyett rásózza Bustert, a 10 éves árvát. Elwood nekivág új küldetésének, hogy összehozza a régi bandát, részt vegyen a Bandák Csatájában Louisiana-ban, s a megátalkodott Bustert jó útra térítse.