Desafortunadament enamorat, el químic Paul Matthews visita la gitana Madame Rosa per buscar ajuda. En adonar-se ràpidament que és un babau sense esperança, ella li regala l'elixir d'amor número 9, cosa que fa que qualsevol que l'utilitzi sigui irresistible per al sexe oposat durant quatre hores. Paul i la psicòloga d'animals, companya de treball Diane Farrow, decideixen provar-ho en ells mateixos. La parella incòmoda de sobte es troba atraient qualsevol que s'hi acosti, però aviat s'adonen que se senten més atrets l'un per l'altre.

El vigilant jurat Larry Daley (Ben Stiller) es veu obligat a dir adéu a tots els amics quan decideixen fer el Museu de Ciències Naturals més "interactiu" i substitueixen totes les figures per hologrames. Els seus amics històrics són empaquetats i enviats als arxius del famós Smithsonian, a Washington, DC, el museu més gran del món. No han passat ni 24 hores quan Larry rep una trucada de Jedediah, el cowboy en miniatura, i descobreix que la taula d'Ahkmenrah ha estat extraviada i això ha fet que el Smithsonian cobri vida. Per salvar els seus amics, Larry haurà de viatjar a Washington, DC i lluitar contra Kahmunrah, Al Capone, Ivan el Terrible i Napoleó que han planejat un complot per apoderar-se de la taula. Enmig del caos, Larry farà nous amics, com Amelia Earhart o Albert Einstein que us ajudaran a aturar el complot i salvar el museu.