De achtjarige Mac en zijn denkbeeldige vriend Blooregard Q. Kazoo (of kortweg 'Bloo') krijgen vaak ruzie met zijn 13-jarige broer Terrence. Als Macs moeder dit gedrag beu wordt, vertelt ze hem dat hij zijn leeftijd is ontgroeid om een denkbeeldige vriend te hebben en van hem af moet komen. Verpletterd door het afluisteren van hun argument, behalve Terrence, die nogal tevreden is, komt Bloo later een tv-commercial tegen voor 'Foster's Home for Imaginary Friends' - 'waar goede ideeën niet worden vergeten', aldus het motto.
Calvin is een schrijver die in zijn jongere jaren fenomenale successen heeft weten te behalen, maar nu worstelt met het schrijven en met zijn romantische leven. Maar dan boekt hij eindelijk weer eens succes met een eigen verzonnen karakter genaamd Ruby. Als Calvin een paar weken later Ruby in levende lijve thuis op de bank heeft zitten, is hij van slag en verbijsterd dat zijn gecreëerde karakter het echte leven heeft weten te vinden in de vorm van een levend ademhalend persoon.
Een vrouw die geen kinderen kan krijgen steelt het imaginaire vriendje van een klein meisje en houdt dit geheim voor haar man. Terwijl de vrouw van het leven geniet met haar imaginaire kindje, wordt de kloof tussen haar en haar man steeds groter. Wanneer het kleine meisje haar vriendje komt terug eisen, is het de kracht van de verbeelding die iedereen weer samen brengt.
Mary Buntings ouders weigeren haar een konijntje te geven voor haar verjaardag. Ontroostbaar zit ze alleen als er tot haar verrassing een konijn van zes voet hoog verschijnt, in een driedelig pak, dat zich voorstelt als Mr Horatio Knibbles. Horatio is een magisch konijn en alleen Mary kan hem zien, wat vanzelfsprekend voor veel verwarring zorgt. Als er spullen van Mary's moeder worden gestolen helpt Horatio Mary deze weer terug te vinden.
Junior, Knoester en Berkelientje zijn verhuisd. Een paar maanden na de verhuizing beginnen de papa en mama van Junior zich zorgen te maken, omdat Junior nog steeds geen nieuwe vriendjes heeft gemaakt. Maar Junior vermaakt zich uitstekend met Knoester; de kinderen in de straat zijn er alleen maar op uit om te pesten. Helaas komt er snel een einde aan de pret want plotseling is Knoester spoorloos verdwenen. Tijdens zijn zoektocht vindt Junior zijn takkenvriend niet. Wel treft hij bij de kerk een lieve baby aan. Alle aandacht is al snel op de baby gericht. Toch geeft Junior zijn zoektocht naar Knoester niet op.
Als een architect thuiskomt van een zakenreis, gaat hij ervan uit dat een cliënt een affaire heeft met zijn vrouw en vermoordt hij de man. Zijn schuldgevoelens en pogingen om de misdaad te verbergen leiden tot meer complicaties en de dood.