長い単身赴任を終え、妻アンナのもとに戻ったマルクは、妻の冷やかな態度に傷つく。ようやく、その不倫相手ハインリッヒと対峙するが、彼から“第三の相手”の存在をほのめかされたマルクもまた愛に苦しむ。だが一人息子ボブの通う学校にやって来たマルクはそこで妻と瓜二つの教師ヘレンと出会い、彼女に強く惹かれていく…。

チャイナタウンの骨董屋で発明家ペルツァーが手に入れた不思議な動物モグワイ。彼はそれを息子ビリーへクリスマス・プレゼントとして贈るが、モグワイには、水に濡らさないこと、太陽光線に当てないこと、真夜中すぎにエサを与えないことの三つの誓いが必要だった。だが、この誓いが破られた時、可愛いモグワイは恐るべき凶悪な怪物グレムリンへと増殖していく。かくして平和な田舎町キングストン・フォールズは悪夢のクリスマスを迎えることになるのだ。

ソウルを流れる大河の漢江に、謎の怪物“グエムル”が現れ、次々と人を襲う。河川敷で売店を営むパク家の長男カンドゥの中学生の娘、ヒョンソも怪物にさらわれてしまう。カンドゥは妹ナムジュらとともに病院に隔離されていたが、携帯電話に娘からの連絡が入ったことから一家で脱出を試みるが……。

面接のためデトロイトに来た若い女性が深夜に予約した宿泊先に到着すると、手違いなのか既に見知らぬ男が泊まっていた。不本意ながらもそこで夜を過ごすことにするが、予期せぬ客よりも恐ろしいものが待ち受けていた。

ローズとクリストファーは、娘・シャロンの奇妙な言動に悩んでいた。ローズは、しばしば情緒不安定に陥り、何かに取り憑かれたかのように「サイレントヒル…」と謎のうめき声を発する娘に心を痛め、サイレントヒルという街が実在することを知り、治療のためにシャロンを連れてそこを訪ねることにする。しかし、サイレントヒルは30年前の大火によって多数の人々が死亡した忌まわしい場所であり、今では誰も近付かない廃墟と化した街であった。途中、女児誘拐犯と勘違いされて女性警官に追われるものの、二人とも帰り道が突如切れ無くなった街に取り残され、シャロンも後部座席から消えており、捜索、他の住人への聞き取りなど進めていくが不思議な現象に巻き込まれてゆく。

前作の主人公ビリーと恋人ケイトは二人そろってニューヨークで新生活を送っていた。大富豪クランプの所有するクランプ・センターがその働き口だったが、ビリーはそこで、チャイナタウン再開発のために発見されたモグワイと再会する。しかしまたしても偶然と失敗が折り重なってモグワイの体からグレムリンが発生、しかも今度はセンターの研究所で開発中のバイオ・テクノロジーと融合、新種のグレムリンが大量発生してしまうのだ。

米政府の依頼で対細菌兵器研究を行っていたDNカンパニーでバイオハザードが発生！実験に使用していたマウスが突然変異を起こし巨大化、所員を殺戮し逃走した。事故を公にできない米国政府は極秘裏に処理を行うため、ジョンが率いる日系人部隊と自衛隊員麻生を研究所に向かわせる。 一方、DNカンパニー周辺ではナゾの病原菌に冒された人間が続出、もはや隠しきれない状況に追い込まれた日本政府は自衛隊を派遣、街全体に戒厳令を発令する。閉じ込められた街、そこに辿り着いたジョン、麻生そして元研究員洋子達は研究所の闇で待ち受けるモンスターに戦いを挑んでゆく……