Terwijl de orkaan Katrina op New Orleans afstormt, ligt de bejaarde Daisy op haar sterfbed. Ze vraagt haar dochter om voor te lezen uit een oud dagboek. Het dagboek vertelt het bijzondere verhaal van Benjamin Button.

Het Britse echtpaar Katherine en Alexander Joyce reist af naar Napels om een huis te bekijken dat ze van een oom hebben geërfd. Onderweg realiseren ze dat ze elkaar maar heel weinig te vertellen hebben, en in Napels aangekomen beschuldigen ze elkaar van flirten met anderen.

Een Parijzenaar krijgt te horen dat hij ernstig ziek is en hij vraagt zich af of hij snel zal sterven. Zijn nieuwe conditie geeft hem een volledig andere kijk op het leven en de mensen die zijn pad kruisen. Het leven wordt opeens duizendmaal intenser en alle mensen, van welke sekse, religie, ras, leeftijd of wat dan ook, zijn bijzonder voor hem. We zien vervolgens de levens van negen Parijzenaars die in grote of kleinere mate in zijn leefomgeving terecht komen en hoe hun levens, die op het eerste gezicht niet interessant zijn, voor henzelf toch zeer bijzonder zijn.