Den gravide Sarah mister sin mand i en bilulykke. Nogle måneder senere nærmer fødslen sig, og i stor sorg beslutter Sarah at blive alene hjemme juleaften. En fremmed klædt i sort banker på døren og insisterer på at komme ind!
Året er 2056. Menneskeheden er tæt på at bukke under for en uhyggelig organ-virus, men ud af håbløsheden træder firmaet GeneCo. GeneCo tilbyder organtransplantationer til de syge. Men operationerne er dyre – og hvis man ikke kan betale, opsøger de dystre Repo-Men skyldnerne, skærer dem op og fjerner de nye organer. Ud af dette uhyggelige og undertrykkende samfund træder den unge Shilo, som lider af en sjælden sygdom. For at finde kuren må hun bevæge sig ind i GeneCos bizarre og mørke verden, hvor hun ikke blot kan finde nøglen til sin fremtid, men også risikerer en voldsom og pinefuld død.
New Yorkere bliver brutalt dræbt på åben gade. Det eneste vidnerne er enige om er at gerningsmanden var iført en politiuniform. Politiet finder snart en mistænkt i egne rækker, Jack Forrest, anmeldt af sin egen kone. Det er nu op til ham selv at finde den rigtige gerningsmand.
Alt er ved det gamle på Bates Motel. Norman Bates står stadig bag disken, og skelet-tet af hans mor sidder stadig i det skumle hus på bakken. På motellet bor blandt andet den tidligere nonne Maureen Coyle, der ikke rigtig har styr på sit liv. Hvad hun ikke ved er, at den sidste beboer med initialerne M.C. kom grueligt galt af sted i bruseren.
En radiovært jages af en familie af kannibalistiske mordere, men en tidligere marshall er lige i hælene på dem.
Byen Harmony blev 10 år tidligere ramt af tragedie, da den uerfarne minearbejder Tom Hanniger (Jensen Ackles) var skyld i en ulykke i minerne, der dræbte fem mænd og resulterede i, at den eneste overlevende, Harry Warden, røg i koma. Et år senere på Valentines Day vågnede Warden - og myrdede 22 personer med en økse, før han selv blev dræbt. 10 år senere vender Tom Hanniger, der stadig er plaget af skyld, tilbage til Harmony på Valentines Day. Hans ekskæreste Sarah (Jaime King) er blevet gift med Toms bedste ven, sheriffen Axel (Kerr Smith). Toms forsøg på at se fortiden i øjnene bliver dog afbrudt, da en morder med en minearbejders maske og økse pludselig dukker op, og Tom, Sarah og Axel må nu stå sammen mod, hvad der måske er Harry Warden, som er vendt tilbage fra de døde.
Den lille by Cherry Falls er et fredeligt sted, lige indtil en psykotisk seriemorder begynder at finde sine ofre blandt byens unge. Først efter at en tredje teenager er fundet brutalt myrdet, begynder morderens dagsorden at dæmre: Alle de myrdede er jomfruer! Mens byens unge hurtigt finder ud af, at der kun er ét at foretage sig, hvis de skal undgå at komme på dødslisten, tager sheriffens datter Jody, der stadig er jomfru, sagen i egen hånd. I mere end én forstand. Brittany Murphy (Sidewalks of New York) ses som sheriffens datter, Jody, mens hendes far spilles af Michael Biehn (The Art of War). Desuden medvirker Jay Mohr (Pay It Forward) i denne film, der fra start til slut er propfyldt med både humor og horror.