Mr. Nobody skildrer Nemo Nobodys livshistorie, en 118-årig mand, der er den sidste dødelige på jorden, efter den menneskelige race har opnået næsten udødelighed. På sit dødsleje deler Nemo sin livshistorie med en journalist og gennemgår de valg, han har gjort undervejs. Men selv med sit sidste åndedrag venter en afgørende beslutning om hans skæbne.

Adam Webber er født i et beskyttelsesrum og har tilbragt de første 30 år af sit liv der. Da han langt om længe kommer op, ved han intet om den moderne verden. Han tilhører en anden tid. Men så møder han den unge, iltre og kyniske Eve, der i rigeligt mål symboliserer den moderne verdens kvinder. Men jo længere Eve iagttager Adams uskyld og mangel på forståelse af den bizarre omkringliggende verden, desto mere forelsker hun sig i ham.

Biografisk film om miljøet omkring maleren Salvador Dali, filmskaberen Luis Bunuel og digteren Federico Garcia Lorca, der i 1920ernes Madrid kæmper for at finde deres identiteter både kunstnerisk og seksuelt.