Profesor Charles Xavier dan timnya yang terdiri dari para pahlawan super berbakat secara genetik menghadapi gelombang sentimen anti-mutan yang dipimpin oleh Kolonel William Stryker. Storm, Wolverine, dan Jean Grey harus bergabung dengan musuh bebuyutan mereka—Magneto dan Mystique—untuk menggagalkan rencana Stryker untuk membasmi semua mutan.

Di dunia di mana mutan (manusia berkekuatan super berevolusi) ada dan didiskriminasi, dua kelompok terbentuk untuk bentrokan yang tak terhindarkan: Persaudaraan supremasi, dan X-Men yang pasifis.

Will Smith berperan sebagai Hancock, pahlawan melarat yang terpaksa merekrut pakar humas demi memperbaiki citranya.

Fantastic Four kembali ke layar lebar sebagai musuh baru yang sangat kuat yang mengancam Bumi. 'Silver Surfer' yang tampaknya tak terhentikan, tetapi semuanya tidak seperti yang terlihat dan ada musuh lama dan baru yang menimbulkan ancaman yang lebih besar daripada yang disadari oleh para pahlawan super pemberani itu.