FBI-agent Chet Desmond en Sam Stanley onderzoeken de moord op serveerster Teresa Banks. Op het bureau begint FBI-agent Dale Cooper ondertussen te geloven dat er iets gruwelijks gaande is en dat zijn mysterieuze dromen voorspellen wat er gaat gebeuren.
Een buitenaardse plaag heeft het plattelandsstadje Wheelsy in zijn greep. Slijmerige wormen dringen de lichamen binnen van de bewoners, die prompt veranderen in bloeddorstige en vleesetende zombies en gigantisch gemuteerde monsters. Een klein groepje overlevenden, waaronder de sheriff, zijn ex-liefje, de burgemeester en een zestienjarig meisje, proberen de buitenaardse invasie te stoppen, maar dan moeten ze eerst het stadje ontvluchten.
De leraren op de Herrington High School beginnen van het ene op het andere moment vreemd te doen. Wanneer Casey en Delilah zich moeten verstoppen in een kast in de lerarenkamer zijn ze getuigen van de wurging van zuster Harper door twee van hen. Een paar momenten later blijkt de zuster ineens springlevend, maar dan anders dan ervoor.
Een jonge vrouw is met haar ex-echtgenoot verwikkeld in een zware strijd over de voogdij van haar vijfjarige dochter Ceci. Ondanks haar psychiatrisch verleden, hoopt ze sterker te staan door werk te vinden en een eigen appartement te huren. Door haar werk zal ze echter zo nu en dan haar dochter moeten verwaarlozen en bovendien blijkt er een grote vochtige plek te zijn op het plafond van het appartement.
De jonge Aubrey Davis krijgt in Tokio te maken met dezelfde vloek die haar zus Karen achtervolgde. Deze bijzondere kracht haalt het slechtste in zijn slachtoffers naar boven, om vervolgens te vertrekken naar een nieuw over te nemen lichaam. En zo gebeurt het dat een groep mensen, die op het eerste gezicht niks met elkaar te maken hebben, één voor één ten prooi vallen aan deze vreselijke vloek.
Een jonge Japanse vrouw zoekt het appartement op, waar de gebeurtenissen uit het tweede deel plaats vonden. Hier ontmoet ze een familie, die opgejaagd wordt door Kayako. Samen besluiten ze de vloek voor eens en altijd te stoppen.
Isabelle is een jonge vrouw en wetenschappelijk onderzoeker van beroep. Ze komt in aanraking met een eeuwenoud object en gaat op onderzoek uit. Isabelle komt uit bij een oud huis en komt tot de ontdekking dat het huis een duister geheim verborgen houdt. Zal zij het huis levend verlaten?