Drie broers (Owen Wilson, Adrien Brody en Jason Schwartzman) komen bij elkaar vanwege het overlijden van hun vader. Maar dan verdwijnt hun moeder (Anjelica Huston) en de broers besluiten haar te gaan zoeken. De zoektocht brengt hun op de meest onherbergzame plaatsen en verplicht hen om per trein India te doorkruisen.

Roy (Harrelson) en zijn vrouw Jessie (Mortimer) keren na hun liefdadigheidswerk in Peking samen terug naar huis met de legendarische Transsiberië Express via Moskou. Onderweg ontmoeten ze rugzaktoeristen Carlos en Abby die op wereldreis zijn. De reis krijgt een onverwachte wending als Roy de trein mist na een korte tussenstop. Jessie besluit om op hem te wachten in het volgende station, samen met hun nieuwe kennissen. Daar begint ze zich te realiseren dat haar reisgenoten blijkbaar niet zijn wie ze beweren te zijn.

Cindy is nu televisiejournalist en maakt een reportage over graancirkels op de boerderij van Tom, die zijn vrouw in een auto-ongeluk heeft verloren. Ook wordt ze verliefd op Toms broer George, een witte rapper. Cindy komt erachter dat er een videoband in circulatie is, en iedereen die de band kijkt gaat na zeven dagen dood.

Julia maakt zich zorgen over haar vriend Holt, wanneer hij een 'urban legend' gaat onderzoeken over een mysterieuze videotape die, zo gaat het verhaal, de kijker ervan na zeven dagen zal doden. Ze offert zichzelf op om haar vriend te redden en doet zo een gruwelijke ontdekking: er zit een 'film in de film' die niemand nog ooit eerder had gezien.