Kal Ho Naa Ho vertelt het verhaal van de drie, in New York wonende, vrienden Aman, Rohit en Naina. De essentie van ware vriendschap en het omgaan met geluk en verdriet staan centraal in het verhaal.
Regisseur Ian McNaughton liet de beste sketches uit de tv-serie Monty Python's Flying Circus voor bioscoopgebruik opnieuw opnemen in - wat John Cleese noemde - 'hun natuurlijke omgeving': in echte restaurants, winkels, kantoren en met meer figuranten.
De famillie Verma maakt zich op voor het huwelijksfeest van hun dochter Aditi. Vader Lalit probeert de trouwerij in goede banen te leiden, maar hij raakt steeds nerveuzer van al die familieleden die van heinde en ver zijn gekomen om het feest bij te wonen. Van de opgefokte huwelijksplanner Dabuy hoeft hij geen hulp te verwachten. Hij heeft immers meer oog voor de mooie huishoudster Alice. Tot overmaat van ramp blijkt Aditi twijfels te hebben met haar huwelijk. Lalit ziet me leden ogen aan hoe het huwelijksfeest dreigt uit te lopen op een ramp.
Reuben Feffer is doodsbang voor enig risico in zijn leven. Op zijn huwelijksreis wordt hij dan door zijn vrouw, die er met een duikinstructeur vandoor gaat, bedrogen. Eenmaal thuis gekomen loopt Reuben oud-klasgenoot Polly Prince weer tegen het lijf. Reuben vraagt Polly mee uit en wil een relatie met haar opbouwen, maar ontdekt dan dat Polly's leefstijl totaal anders is dan zijn eigen manier van leven.
Een vrouw van in de vijftig, een van de vele vrouwen, besluit op een nacht te ontsnappen aan haar dagelijkse leven. Haar ontsnapping duurt zo lang als de nacht duurt, en daarmee verschijnt er een heel andere wereld: surrealistisch, absurd, fantastisch.
Riley en haar vrienden gaan naar een afgelegen hut in het bos om te studeren voor de eindexamens. Maar al snel ontdekken ze dat hun eigen leven op de proef zal worden gesteld door een moordenaar in huis. Duistere verledens komen aan het licht en vriendschappen worden in twijfel getrokken terwijl de strijd om te overleven bloedig wordt.