Pada tahun 2257, seorang sopir taksi secara tidak sengaja diberi tugas untuk menyelamatkan seorang gadis muda yang merupakan bagian dari kunci yang akan menjamin kelangsungan hidup umat manusia.

Parker mengalami krisis identitas yang besar. Lelah menjadi Spider-Man, ia memutuskan untuk mengesampingkan alter ego superhero-nya, yang membuat kota menderita akibat pembantaian yang ditinggalkan oleh Doc Ock yang jahat. Sementara itu, Parker masih belum bisa menunjukkan perasaannya kepada Mary Jane Watson, seorang gadis yang dicintainya sejak kecil. Kemarahan tertentu mulai muncul dalam diri sahabatnya, Harry Osborn...

Alex si singa adalah raja hutan kota, atraksi utama di Kebun Binatang Central Park, New York. Ia dan sahabat-sahabatnya—Marty si zebra, Melman si jerapah, dan Gloria si kuda nil—telah menghabiskan seluruh hidup mereka dalam kurungan yang menyenangkan di hadapan publik yang mengagumi dan dengan makanan yang disediakan secara teratur bagi mereka. Tidak puas untuk membiarkannya begitu saja, Marty membiarkan rasa ingin tahunya menguasainya dan melarikan diri—dengan bantuan beberapa penguin yang luar biasa—untuk menjelajahi dunia.