Seorang pemuda sakit-sakitan yang berusaha untuk mendaftarkan diri di Angkatan Darat Amerika Serikat pada tahun 1943 untuk melawan Nazi, tetapi dianggap tidak layak secara fisik. Kemudian dia justru menawarkan diri untuk menjadi relawan dalam sebuah proyek yang disebut Rebirth, sebuah operasi militer rahasia untuk membantu upaya perang Amerika Serikat yang menggunakan serum tertentu untuk mengubah Steve Rogers ke puncak kesempurnaan manusia dan menjadi tentara super.

Pada hari-hari terakhir Perang Dunia II, Nazi mencoba menggunakan ilmu hitam untuk membantu perjuangan mereka yang sedang sekarat. Sekutu menyerbu kamp tempat upacara berlangsung, tetapi tidak sebelum itu mereka memanggil bayi iblis yang diselamatkan oleh pasukan Sekutu dan dijuluki "Hellboy". Enam puluh tahun kemudian, Hellboy melayani tujuan kebaikan alih-alih kejahatan sebagai agen di Biro Penelitian & Pertahanan Paranormal, bersama dengan Abe Sapien - seorang duyung dengan kekuatan psikis, dan Liz Sherman - seorang wanita dengan pyrokinesis, melindungi Amerika dari kekuatan gelap.

Ilmuwan Bruce Banner menjelajahi planet ini untuk mencari penawar bagi kekuatan amarah yang tak terkendali dalam dirinya: Hulk. Namun, ketika para dalang militer yang ingin memanfaatkan kekuatannya memaksanya kembali ke peradaban, ia mendapati dirinya berhadapan langsung dengan musuh baru yang mematikan.