Comèdia de caràcter coral que reflecteix la vida quotidiana, no exempta de dramatisme, d'un grup d'amigues de diverses edats d'una petita ciutat del sud. La protagonista, Shelby Eatenton (Julia Roberts), és una jove diabètica de salut molt precària que s'acaba de casar i que els metges han aconsellat no tenir fills.

El científic Zac Hobson experimenta amb una font d'energia de poder extraordinari: un cinturó de força que envoltaria tot el planeta. Però l'experiment resulta malament, envia gairebé la totalitat de la població a una dimensió desconeguda, i el cinturó acaba sense deixar ni rastre dels éssers vius de tot el planeta. Tot i que al principi Zac es desespera pensant que és l'únic home que queda viu sobre la faç de la Terra, aviat localitza algun supervivent més.

Peter Bretter (Jason Segel) és un compositor que està fet pols des que Sarah Marshall (Kristen Bell), la seva xicota durant cinc anys, l'abandona. El seu mig germà Brian (Bill Hader) li suggereix que se'n vagi de viatge a Hawaii per aixecar l'ànim. A Peter li agrada la idea i viatja a un centre turístic a l'illa d'Oahu. Tan aviat com s'acaba de registrar a l'hotel, veu Sarah amb el seu nou xicot, el rocker britànic Aldous Snow (Russell Brand). Peter torna a enfonsar-se a la misèria, i només aconsegueix aixecar el cap gràcies a Rachel (Mila Kunis), una empleada de l'hotel.

Ann acaba de trencar amb la seva xicota, treballa com a recepcionista en una clínica de cirurgia estètica i ha estat rebutjada per l’única universitat en la qual va sol·licitar ingrés. La seva vida és un desastre fins que, un dia, el grup punk feminista “Clits in Action” emprèn una acció contra el centre mèdic en el qual treballa.