Den romantiske komedie 'The Big Sick' er baseret på en sand historie om vanskelig kærlighed mellem forskellige nationaliteter. Pakistanske Kumail laver stand-up på en bar i Chicago, da han møder den hvide, amerikanske Emily. Hvad der starter med et engangsknald, udvikler sig hurtigt til noget mere. Kumails forældre ønsker dog, at han skal følge sine kulturelle rødder og lade sig indgå i et arrangeret ægteskab med en pakistansk kvinde. Da Emily bliver meget syg og må lægges i koma, møder Kumail forældrene på hospitalet for første gang, og de ser bestemt heller ikke ham som den perfekte svigersøn.

Lewis & Clark, som efter at have skabt en succesfuld karriere i underholdningsbranchen nu ikke længere optræder sammen. En film-agent ser potentiale i at genforene de to på TV, men det skal vise sig at blive sværere end forventet, for Clark har på sine ældre dage udviklet sig til en plage for sine omgivelser - og især sin gamle kammerat Lewis, som ikke deler hans særprægede humoristiske sans.

Efter en aldrende westernstjerne får uventede nyheder, må han lære at acceptere sit eftermæle – både på det store lærred og i det virkelige liv.

George har stor succes på som stand-up komiker, men da han erfarer af at han kun har et år tilbage at leve i sættes hans succes lidt i relief. En aften optræder han sammen med den unge uerfarne komiker Ira, og ender med at hyre ham som sin personlige hjælper. Da hans sygdom skrider frem viser det sig, at George i højere grad har brug for en ven.