Londen 1969 - 2 'in ruste' (werkloos en terecht) zijnde acteurs, Withnail en Marwood, moe van de afwas, gekke drugs dealers en psychotische Ieren, besluiten om hun Londense flatje achter te laten voor een vakantie op het Engelse platteland, in het buitenhuisje van Withnail's oom Monty.
Rond 1660 is Edward 'Ned' Kynaston de meest gevierde actrice van Engeland. Het is namelijk verboden voor vrouwen om op toneel op te treden. Ned profiteert hiervan door gebruik te maken van zijn schoonheid en doordat hij vrouwelijke rollen perfect kan neerzetten. Koning Charles II is het zat om telkens weer dezelfde artiesten te zien in dezelfde tragedies. Omdat niemand zijn suggesties om "Othello" op te leuken met een paar goede grappen serieus neemt, besluit de koning om de koninklijke toneelstukken interessanter te maken door echte vrouwen mee te laten spelen. Dit is goed nieuws voor de brutale minnares van de koning. Voor Ned komt dit nieuws natuurlijk hard aan. Van de ene op de andere dag is hij een nobody totdat Maria, een rijzende ster, besluit om weer een man van Ned te maken.
Pete werkt in de lokale megabioscoop. Samen met zijn baas en collega's is hij druk bezig met de voorbereidingen van een heuse première, het wil alleen allemaal niet zo lukken omdat het schijnt te spoken in de bioscoop.
Simon Axler (Al Pacino) is een ervaren en beroemde toneelacteur die plotseling last heeft van een acteerblokkade. Na een pijnlijk optreden van Macbeth in het Kennedy Center in New York heeft Simon geen andere keuze dan te accepteren dat de dagen van succes tot het verleden behoren... Naar de roman van Philip Roth.
Owen Peadman is een eenvoudige barman, die meedoet aan een cocktail-wedstrijd, om hiermee geld te verdienen voor zijn vader. Zijn vader zit namelijk in geldnood en moet zijn steak-restaurant sluiten als hij niet snel met geld over de brug komt. Dankzij partijdige juryleden wint Owen de wedstrijd niet. Hij bedenkt een ander plan, waarin hij Lisa Mancini, een bekende actrice chanteert.