Dusørjægeren Joe og den eftersøgte Tuco har slået sig sammen. Joe indkasserer sin dusør, men sikrer, at Tuco når at flygte igen. Det indbringende partnerskab ophører, da Joe forlader sin makker i ørkenen, men de tvinges til at arbejde sammen igen i jagten på en begravet skat. Desværre har også den onde Setenza fået færten af pengene. Filmen vises i den nyrestaurerede udgave fra 2003 med 14 minutters ekstra spilletid.
Jerbanebaronen Morton hyrer en flok lejemordere med den sadistiske Frank i spidsen for at slippe af med jordejeren Brett McBain og hans familie. Herefter arver Bretts nyankomne anden kone, Jill, hele balladen. De fredløse Cheyenne og Harmonica kommer Jill til undsætning i kampen mod Frank. Det viser sig snart, at alliancer og konflikter fra fortiden har stor indflydelse på de nuværende relationer.
To dusørjægere slår sig sammen for at fange Indio, der med sin bande gør klar til at røve banken i El Paso. De to dusørjægere har forskellige grunde til at være efter Indio, men kan de overhovedet stole på hinanden?
Manden uden navn rider ind i en by, der er splittet mellem to familier. John Baxter og Ramon Rojo bekriger hinanden med alle midler, og fremmede plejer at rejse videre for ikke at blive dræbt. Men den fremmede bliver og planlægger, hvordan han bedst spiller de to grupper ud mod hinanden, så han selv kan blive rig.
En lille by på grænsen til Mexico styres af den forbryderiske landejer Nathan Burdette. Da Nathans bror Joe begår et mord, bures han inde af sheriffen Chance, indtil en politichef udefra kan se på sagen. Chance forventer, at Nathan og hans slæng vil forsøge at befri Joe. Til at hjælpe sig har han den unge mesterskytte Colorado, den tørlagte alkoholiker og vicesherif Dude og den halte og tandløse Stumpy.
Der var engang i Mexico i slutningen af forrige århundrede, hvor vesten stadig var vild, og revolutionen gjorde livet farligt for alt og alle. Her møder banditten Juan ved et tilfælde IRA-sprængstof-eksperten Sean Mallory, der er på flugt fra englænderne. Det tager ikke mange øjeblikke, før det går op for Juan, at Sean kan sprænge hvad som helst til atomer. Så han overtaler Sean til at hjælpe ham med at røve den ellers topsikrede bank i Mesa Verde. Uheldigvis vil Sean hellere hjælpe med revolutionen og stikker af, men Juan er lige i hælene på ham. Og den mexicanske hær er på jagt efter dem alle sammen...
En blandet selskab af etablerede samfundsborgere og mere skumle eksistenser rejser med diligence fra New Mexico mod en koloni ved Lordsburgh trods risiko for at blive angrebet af apache-indianere. Undervejs samler de den undvegne fange Ringo Kid op, der søger hævn for mordet på sin far og bror. Under turens strabadser viser det sig, at mod og medmenneskelighed ikke hænger sammen med social status.
Den aldrende Pike og en flok andre fredløse tager til Mexico efter et mislykket røveri mod et jernbaneselskab. De bliver forfulgt af Pikes tidligere kompagnon Deke, der nu arbejder for jernbanebaronen Harrigan for at undgå en fængselsdom. I Mexico laver Pike et våbenrøveri for general Mapache, men bliver snart trængt op i en krog af Deke på den ene side og generalen på den anden uden tilsyneladende at have nogen udvej.
Bick Benedict fra Texas tager til Maryland for at købe en præmie-hingst. Der møder han rancherens smukke unge datter Leslie, og de forelsker sig øjeblikkeligt. De bliver gift kort efter og vender tilbage til hans gård. Historien om dem, deres familie og deres fjendskab med cowboy Jett Rink udfolder sig over de følgende generationer.
En lille fattig mexicansk landsby plages af Calvera's røvere, der gentagne gange æder, stjæler og ødelægger alt af værdi. Ingen af bønderne tør sætte sig op mod Calvera. I stedet må den retskafne revolvermand Chris samle nogle erfarne lejesvende til at tage kampen op mod røverne. Syv mænd er ikke meget mod Calvera's hundrede mænd, men overmagten skræmmer ikke Chris og hans folk.
Boss, Charlie, Mose og Button græsser deres kvæg på præriens endeløse vidder. De fire cowboys lever i det fri, smedet sammen i et ærefuldt venskab. De holder sig helst helt fri af civilisationen. Da deres hjord kommer lidt for tæt på den lille by Harmonville tvinges firkløveret til et opgør med den korrupte sherif Poole og den lokale tyran, Denton Baxter, der regerer området med vold og frygt.
Cowboyen Frank er god til at ride. Så god at han var hærens bedste rytte til at bringe et budskab hurtigt og sikkert frem. For at vise han og hesten Hidalgo stadig er de bedste, melder han sig til løbet Ocean of Fire - et 4500 kilometer langt løb gennem den arabiske ørken. Men mange andre end Frank vil gerne vinde, og de skyer ingen midler.
Will Penny er en ikke længere helt ung cowboy, som egentlig troede, han skulle til at leve stille og rart. Men skæbnen vil det anderledes.