物語は、娘の雪が、母である花の半生を語るかたちで綴られる。 東京のはずれにある国立大学に通う、女子大生の花は、大学の教室でとある男と出会い、恋に落ちる。その男は自分がニホンオオカミの末裔、「おおかみおとこ」であることを告白するが、花はそれを受け入れ2人の子供を産む。産まれた姉「雪」と弟「雨」は狼に変身できる「おおかみこども」であった。しかし雨の出産直後、男は亡くなってしまう。花は2人の「おおかみこども」の育児に追われるが、都会ではたびたび狼に変身してしまう雪と雨を育てるのは難しく、山奥の古民家に移住する。 人の目を気にすることなく山奥で姉弟は育っていく。蛇や猪をも恐れない活発で狼になるのが好きな雪に対し、弟の雨は内向的であったが、やがて雪は小学校に通うようになり、狼にならないように気をつけ、人間として生きていく。一方で雨は小学校に馴染めず、山に入っては狼となって、一匹の狐を「先生」と呼び彼から山で生きる術を学んでいく。

メイソンは、母オリヴィアと姉サマンサとテキサス州の小さな町で生活していた。彼が6歳のとき、母は子供たちの反対を押し切って祖母が住むヒューストンへの引っ越しを決める。さらに彼らの転居先に、離婚してアラスカに行っていた父が1年半ぶりに突然現れる。