Med Broadway som deres mål indtager Muppets Manhattan i denne fortryllende musical om kampen for at slå igennem i show business! Kermit og resten af de medvirkende i musicalen, Manhattan Melodies, har netop afsluttet teaterskolen og er nu på vej til the Big Apple med ambitioner om at forvandle deres stykke til en stor succes! Men da ingen i den store by overhovedet gider at snakke med dem, er det op til Kermit at bevare troen på, at showet VIL blive opført!

To frøer! En gris! Intriger! Musik! Kaos! Mupper! Det bliver et eventyr for hele familien når Kermit, Miss Piggy og de andre Mupper tager på verdensturné. Men som sædvanligt venter kaos, og der går ikke længe før Kermit sidder i fængsel og en dobbeltgænger har taget hans plads på turnéen! Vil det lykkes Kermit at flygte og redde det hele? Muppets Most Wanted byder på masser af gode grin, ny musik og masser af kendte skuespillere!