I foråret 1992 beslutter den 22-årige Christopher McCandless at give alle sine ting og penge væk for i stedet at blaffe til Alaska og leve et liv i pagt med naturen. På sin vej mod vildnisset møder drømmeren og idealisten Christopher en række mennesker der påvirker hans liv, ligesom han påvirker deres.

Melvin Udall er forfatter og sådan cirka det mest usympatiske menneske, der har betrådt denne jord. Han hader ALLE: Bøsser, gamle damer, hundehvalpe, negere og jøder med store næser. Begrebet ”politisk ukorrekt” blev opfundet for at beskrive mennesker som Melvin. Hver dag indtager han en kolesterolbombe af en morgenmad på en café, hvor kun én servitrice vil servere for ham – men også hende får han gjort godt gal i skralden! Så kommer genboen – der tilfældigvis er bøsse og hundeejer – på hospitalet, og der er ingen anden end Melvin til at tage sig af den lille ”tæppetisser”. Og snart begynder en lavine af ting at vælte ned over Melvin – og vende op og ned på hans liv. Om det bli´r bedre? Se selv hvis din mave kan tåle latterkramper.

Alt går galt, da forretningsmand Neal Page skal hjem til sin familie i Chicago. Først er hans billet til 1. klasse forsvundet, og han må derfor sidde ved siden af den røvirriterende Del Griffith. Senere må flyet nødlande i Wichita, og det bliver begyndelsen på en lang rejse fuld af mærkelige uheld for det umage par.

Vi følger sportsjournalisten Raoul Duke og hans advokat Dr. Gonzo på deres vej til Las Vegas, hvor de to skal dække Mint 400. Men for Duke og Gonzo ender turen mere i druk, stoffer, ballade, druk og endnu flere stoffer, end det egentlige formål med turen.

Carter er mekaniker, og Edward er finansmand, og de har ikke ret meget mere til fælles end den hospitalsstue, de deler. De to aldrende mænd har begge kræft, og hurtigt finder de ud af, at de begge har masser af steder og ting, de gerne vil opleve, før de dør. Så de laver en liste over det, de vil nå, og forlader hospitalet for at få realiseret deres drømme.

Harry og Lloyd er ikke de skarpeste knive i skuffen, men som bedste venner bakker de altid hinanden op. En dag støder Harry ind i den smukke Mary, der efterlader en attachemappe fuld af penge i lufthavnen. De to nørder drager ud på en vanvittig tur til Aspen for at finde Mary og levere kufferten tilbage, men snart bliver de to venner til rivaler.

Vore frygtløse, unge helte vågner kun for at opdage, at deres fjernsyn er blevet stjålet. Desperate begiver de sig ud på en rejse tværs over Amerika for at få deres elskede fjernsyn tilbage, og hvem ved måske få lagt en pige ned undervejs. På vejen støder de ind i en skummel gangster, der er i besiddelse af en dødbringende virus, hans uhyggelige kone og en FBI-agent med en forkærlighed for kropsvisiteringer. De møder også et par roadier, der forekommer mistænkeligt bekendt, Mr. Van Dreesen, der synger "Lesbian Seagull", en lille, ældre dame og så Mr. Anderson og hans campingvogn, naturligvis. Kan den store Cornholio mon redde situationen denne gang?

Charlie Baileygates er en flink og hjælpsom politibetjent og en kærlig far for sine sønner. Men han er skizofren, og får han ikke sin medicin, træder hans aggressive alter ego Hank i karakter. Hank er rapkæftet og totalt hæmningsløs. Charlie og Hank har intet tilfælles - undtagen den smukke Irene, som de begge forelsker sig i. Nu må Hank/Charlie kæmpe mod sig selv om at vinde Irene's kærlighed.

Jerry arbejder for mafiaen, derfor får han en dag to ultimatumer: Det ene er fra mafiaen, der beordre ham til Mexico for at hente en uvurderlig antik pistol. Det andet er fra hans kæreste, der vil have at han vælger mellem hende og mafiaen. For at forblive i live vælger Jerry at hente pistolen, der eftersigende skulle være forbandet.

Kunne du tænke dig at løbe sammen med hundredvis af nøgne studerende i en af de allermest tossede collage-traditioner? Så vil du også være vild med denne bid American Pie, der serveres på bedste Stifler-manér – The Naked Mile! Da Erik Stifler indser, at han er den eneste i familien, der er i fare for at forlade highschool som jomfru, beslutter han sig til at holde familietraditionerne i hævd. Efter velmenende råd fra Jims far (Eugene Levy) er Erik klar til at prøve lykken under det berømte og berygtede Naked Mile-løb, hvor hans hengivne venner og nogle løsslupne piger sørger for den vildeste weekend nogensinde! Denne bid af American Pie er fyldt med flotte og hotte piger, og Stifler garnerer med et væld af sine sædvanlig tossestreger, så du kan roligt forberede dig på at grine, så du er ved at få krummerne galt i halsen!