In Venice Beach komt naïeveling JB samen met KG en ze vormen de rockband Tenacious D. Omdat ze de beste rockband aller tijden willen worden en dat niet zo gemakkelijk gaat, stelen ze wat ze denken dat hen kan helpen in hun tocht naar het sterrendom: een magisch plectrum van een rock-and-roll museum 300 mijlen verder.
De Griekse goden zijn springlevend. Ze wonen in een herenhuis in Manhattan, waar ze zich bezighouden met talloze kleine ruzietjes. Ze gebruiken hun krachten om elkaars plannen te dwarsbomen.