Milly e Jess são melhores amigas há anos. Elas têm partilhado tudo desde a infância - segredos, roupas, gargalhadas, drogas, namorados… Mas agora, estão a tentar ser adultas. Milly tem uma carreira de sucesso e vive numa belíssima vivenda no meio da cidade com o marido Kit e os dois filhos. Jess por seu lado, trabalha como urbanista e vive com o namorado Jago num boémio barco atracado num canal de Londres. A amizade de ambas está tão sólida como sempre, até que Jess se vê com dificuldades em engravidar e Milly descobre que tem cancro da mama. Como é que se partilha isso?
Desentendimentos românticas abundam quando os cônjuges suspeitam um do outro e uma cantora de boate vai num cruzeiro sob identidade falsa. A socialite Elvira Kent (Janis Paige) desconfia de seu marido Michael Kent (Don DeFore) está paquerando outras mulheres. Quando ele anuncia que não pode acompanhá-la em sua programada viagem de cruzeiro, ela contrata a cantora de boate Georgia Garrett (Doris Day), para fingir ser ela no cruzeiro. Elvira fica em um hotel perto de casa para que possa espionar seu marido. No entanto ela não sabe que seu marido contratou um detetive, Peter Virgil (Jack Carson), para ficar de olho nela no mar. Claro que Peter não percebe que a Geórgia não é a Sra. Kent e aí...
Audrey e Morgan são melhores amigas e vivem em Los Angeles. Inesperadamente, as duas vêem-se envolvidas em algo que não esperavam. O ex-namorado de Audrey, um espião da CIA, leva uma equipa de assassinos para o apartamento das amigas. Quase forçosamente, Audrey e Morgan juntam-se, então, a uma perigosa missão, percorrendo a Europa e fazendo o inimaginável para sobreviverem.
As vidas das quatro amigas estão como elas sempre desejaram, mas isto não seria Sexo e a Cidade se não houvessem surpresas... Desta vez, decidem embarcar numa viagem para um dos lugares mais exóticos e misteriosos do Mundo, onde a festa nunca tem fim. É o escape perfeito para todas, dado que começam a surgir alguns problemas matrimoniais. No fim de contas, às vezes é preciso fugir com as amigas...