Milly e Jess são melhores amigas há anos. Elas têm partilhado tudo desde a infância - segredos, roupas, gargalhadas, drogas, namorados… Mas agora, estão a tentar ser adultas. Milly tem uma carreira de sucesso e vive numa belíssima vivenda no meio da cidade com o marido Kit e os dois filhos. Jess por seu lado, trabalha como urbanista e vive com o namorado Jago num boémio barco atracado num canal de Londres. A amizade de ambas está tão sólida como sempre, até que Jess se vê com dificuldades em engravidar e Milly descobre que tem cancro da mama. Como é que se partilha isso?

Kristen Wiig está à frente do elenco na personagem de Annie, a dama de honor que tentará desenvencilhar-se da difícil tarefa de guiar a sua melhor amiga Lilian, e um grupo de coloridas madrinhas pelo conturbado caminho do matrimónio. A vida de Annie está uma desgraça. Mas quando descobre que a sua melhor amiga Lilian vai dar o nó, terá de cumprir o seu dever como dama de honor. Embora falida e mal de amores, Annie enreda por caros e bizarros rituais. Tendo apenas uma oportunidade para fazer um trabalho perfeito, vai mostrar a Lilian e às suas madrinhas até onde consegues ir por alguém que amas.

Alba seduz Natasha para o seu quarto de hotel para uma aventura sexual na sua última noite em Roma. Natasha hesita mas Alba parece saber como a convencer… Porém, através de histórias, memórias e ligações ao quarto onde estão, as duas sentem uma ligação tremenda que se transforma em amor.

Audrey e Morgan são melhores amigas e vivem em Los Angeles. Inesperadamente, as duas vêem-se envolvidas em algo que não esperavam. O ex-namorado de Audrey, um espião da CIA, leva uma equipa de assassinos para o apartamento das amigas. Quase forçosamente, Audrey e Morgan juntam-se, então, a uma perigosa missão, percorrendo a Europa e fazendo o inimaginável para sobreviverem.

As vidas das quatro amigas estão como elas sempre desejaram, mas isto não seria Sexo e a Cidade se não houvessem surpresas... Desta vez, decidem embarcar numa viagem para um dos lugares mais exóticos e misteriosos do Mundo, onde a festa nunca tem fim. É o escape perfeito para todas, dado que começam a surgir alguns problemas matrimoniais. No fim de contas, às vezes é preciso fugir com as amigas...

Lisa Conroy é a gerente do restaurante Double Whammies, ela adora o lugar, clientes e protege ferozmente as suas funcionárias. Ao tentar arrecadar dinheiro para ajudar uma de suas garotas, o dono do restaurante descobre e decide que vai fazer o que for preciso para impedir Lisa.

Duas amigas, Jamie e Marian, procuram esquecer os seus problemas durante uma viagem improvisada até Tallahassee. Mas os planos são interrompidos quando se cruzam com um grupo de desastrados criminosos.