1954. De U.S. Marshalls Teddy Daniels en zijn nieuwe partner Chuck Aule gaan op zoek naar een moordenares die ontsnapt is uit T.B.S.-kliniek 'Ashecliffe Hospital' voor langgestraften op Shutter Island, een eiland voor de kust van Boston, Massachusetts.

De rustige Trelkovsky huurt een appartement in Parijs. Daar blijkt de vorige huurster geprobeerd te hebben zelfmoord te plegen. Trelkovsky ontmoet haar vriendin in het ziekenhuis en krijgt er een relatie mee.

In 1949 wordt componist Roman Strauss vermoord vanwege de moord op zijn vrouw Margaret met een schaar. In 1990 in Los Angeles heeft een vrouw visioenen over de Strauss moord. Mike Church besluit om het te gaan onderzoeken.

Vicki Maloney wordt door een gestoord paar ontvoerd, ergens in een straat in een buitenwijk. Terwijl ze de dynamiek tussen haar ontvoerders waarneemt, beseft ze al snel dat ze hen tegen elkaar moet opstoken.