Turtles All the Way Down tackler angst gennem sin 17-årige hovedperson, Aza Holmes. Det er ikke let at være Aza, men hun prøver... at være en god datter, en god ven og en god studerende, alt imens hun navigerer i en endeløs byge af invasive, tvangstanker, som hun ikke kan kontrollere. Da hun genopretter forbindelsen til Davis, hendes barndomsforelskelse, bliver Aza konfronteret med grundlæggende spørgsmål om hendes potentiale for kærlighed, lykke, venskab og håb.

Videnskabsmanden Robert Neville er helt alene i storbyen efter at en dødbringende virus har udslettet resten af New Yorks befolkning. Han prøver desperat at komme i kontakt med andre overlevende ved hjælp af sin radio, men der er tilsyneladende ikke andre. I hvert fald ikke om dagen. Men om natten kommer de inficerede mutanter frem. Og de holder øje med Neville.

Som ung mand forelsker Florentino sig i Fermina, som han har kendt siden sin barndom. Men deres kærlighed slukkes hårdt og brutalt af Ferminas far, og Fermina bliver i stedet gift med lægen, Juvenal Urbino. Men Florentino kan ikke komme sig over sin forelskelse og længes konstant efter hende, selvom han forsøger at dulme længselen med den ene elskerinde efter den anden. Men da lægen Urbino dør, øjner han sin chance – 53 år, 7 måneder og 11 dage efter at han sidst erklærede hende sin kærlighed.

Quoyle er ikke den skarpeste stjerne på himlen. Hans kone er konstant utro, og hans liv er mildest talt ikke en dans på roser. Men da hans "kone" og hendes elsker en dag bliver dræbt i en trafikulykke, tager Quoyle endelig fat om sit og sin datters liv og beslutter sig for at bosætte sig på det mystiske og vejrbidte Newfoundland, langt væk fra alt. Quoyle får job på den lokale avis og midt mellem det lille fiskersamfunds særlinge og skæve eksistenser, sker der mystiske ting. Han lærer nye ting om sin slægt, og langsomt bliver han klar til endelig at åbne sig og lukke kærligeheden ind i sit liv.