Roxie Hart is een getrouwde koorzangeres die ervan droomt om ooit een grote ster te worden. Velma Kelly is een voormalige ster. Wat hebben ze gemeenschappelijk? Ze zijn allebei moordenaars. Roxie vermoordde haar geliefde toen hij haar verliet, en Velma vermoordde haar echtgenoot en zijn zuster die een relatie hadden. Als Roxie het begint te maken in Chicago is het afgelopen met de roem van Velma. Er ontstaat een hevige strijd om de aandacht van de pers, en om die van hun gezamenlijke advocaat Billy Flynn.

Een dronken vrouw zit op een bank in een park en schreeuwt tegen een dikke en gedweeë man dat ze hem nooit meer wil zien. Maar wanneer ze hoort wat hij die avond gaat koken, zegt ze dat ze misschien toch wel even langs zal komen. Een tubaspeler klaagt tijdens een wilde vrijpartij met een soort vrouwelijke viking dat de bank 34 procent van zijn pensioenfonds heeft verkwanseld. Zelf is hij de nagel aan de doodskist van zijn vrouw en zijn onderburen. Een psychiater die 27 jaar lang kwaadaardige mensen heeft geholpen, vraagt zich af wat het nut daarvan is geweest. Een meisje droomt dat ze getrouwd is met de rockgitarist waar ze gek op is.

Harlem, 1928. Dixie, een cornetspeler, redt Schultz, een onderwereld baron, van een moordpoging. Ten tijde van een bendeoorlog tussen Schultz en de eigenaar van de jazzclub The Cotton Club gebruikt Dixie de bescherming van Schultz. Hij heeft genoeg van al het geweld en besluit zijn eigen weg te gaan richting Hollywood.

Big Bird en zijn Sesamstraat-vrienden worden op mysterieuze wijze uit hun buurt verdreven en komen terecht in Manhattan. Ze werken samen met Sally Hawthorne, een moedige presentatrice van een geschiedenisshow, die op een zoektocht is om haar show te redden en te bewijzen dat Sesamstraat echt bestaat, met obstakels gecreëerd door de 'slechte' burgemeester, met zijn eigen redenen om Sesamstraat verborgen te houden voor de wereld. .