Stan és un corrupte agent de la DEA la cobdícia del qual el porta a cometre assassinats als carrers de Nova York. El mortal joc del gat i el ratolí comença quan es creua al seu camí un solitari home, anomenat Lleó. León és assassí a sou, un personatge indestructible i indocumentat, que només beu llet i s'ocupa de les plantes. Al mig hi ha una orfe de 12 anys, que no pot oblidar l'home que va assassinar la seva família.

Robert Neville és un científic brillant, però no ha pogut impedir l'expansió d'un terrible virus incurable. En Robert hi és immune i és l'últim supervivent humà a la ciutat de Nova York. Durant tres anys envia cada dia missatges per ràdio buscant altres supervivents.

Elizabeth (Norah Jones) és una jove que comença un viatge espiritual a través d'Amèrica en un intent de recompondre la vida després d'una ruptura. Pel camí, emmarcada entre el màgic paisatge urbà de Nova York i les espectaculars vistes de la llegendària Ruta 66, la noia es trobarà amb una sèrie d'enigmàtics personatges que l'ajudaran en el viatge.