Het verhaal volgt de drie onsterfelijke vampiers Viago (Taika Waititi), Deacon (Jonathan Brugh) en Vladislav (Jemaine Clement) die zich proberen aan te passen aan de moderne maatschappij. Door het overwinnen van alledaagse obstakels, waaronder het betalen van de huur en het binnen zien te komen in nachtclubs, proberen ze de steeds veranderende wereld om hen heen te begrijpen.

Als de nieuwe medewerker aan zijn baas van een lokaal medisch magazijn vraagt wat het meest vreemde is wat hij ooit heeft gezien, zegt zijn baas een levende dode opgesloten in een stalen vat. Natuurlijk laat de baas dat vat zien aan de nieuwe medewerker, waarop met een rake klap op het vat de baas bewijst hoe sterk het vat is.

Weduwe Karen Tunny verhuist met haar dochters Sarah en Emma naar een afgelegen huis in de bergen, welke Karen heeft geërfd van de familie van haar overleden man. Maar zij weten niet dat het huis dichtbij een oude mijn ligt, waar vele kinderen begraven liggen door een ramp die in het begin van de twintigste eeuw heeft plaatsgevonden ...

Als de moeder van Jeff bij een ongeluk om het leven komt besluiten hij en zijn vader, die dierenarts is, te verhuizen naar haar geboorteplaats, Ludlow. Hun nieuwe huis staat dichtbij de beruchte dierenbegraafplaats. Op school wordt Jeff gepest en zijn enige vriend is Drew Gilbert. Als de hond van Drew door diens stiefvader roekeloos wordt gedood, voeren de jongens een ritueel uit op de begraafplaats. Dit is de start van een serie gruwelijke gebeurtenissen, want zonder het te weten hebben de jongens de poort van de hel geopend. Pet Sematary is het succesvolle vervolg op deel één, naar het gelijknamige boek van meester "horror"schrijver Stephen King