Op 11 september 2001 zijn de Franse broers en filmmakers Gédéon Naudet en Jules Naudet bezig om een documentaire te maken over de brandweer van New York, en waren net bezig met het interviewen van een brandweerman, toen zij een vliegtuig zagen overvliegen.
Als kind heeft Brian McCaffrey zijn vader, een brandweerman, zien sterven. Jaren later sluit hij zich zelf aan bij de brandweer, waar zijn broer Stephen al werkt. De twee hebben vaak ruzie, wat alleen maar versterkt wordt door het feit dat ze collega's zijn.
Brandonderzoeker Sean McCaffrey, zoon van de overleden Steven "Bull" McCaffrey, werkt nu samen met zijn oom Brian bij dezelfde brandweerkazerne in Chicago. Wanneer Sean wordt aangewezen om een dodelijk vuur te onderzoeken, realiseren hij en partner Maggie zich snel dat ze te maken hebben met iets dat veel meer is dan een gewoon vuur.
Angela is een jonge serveerster die de samenleving de rug toekeert als ze Pablo, een roekeloze criminele delinquent, ontmoet en verliefd wordt. Samen met Pablo's bende autodieven begint het tweetal aan een drugs- en disco-aangedreven overval terwijl ze de vergetelheid tegemoet razen.
Als de Chileense schrijfster María Carolina Geel haar minnaar vermoort, raakt de verlegen secretaresse Mercedes gefascineerd door de zaak en raken de vrouwen bevriend.
Vijf nietsnutten uit Cleveland besluiten samen te gaan werken om de grootste klus waar ze ooit van gehoord hebben te klaren: het beroven van de kluis van een lommerd. Wanneer hun plan niet helemaal naar wens verloopt, lijkt het er op dat ze meer verliezen dan dat de klus hen oplevert.
De solide (maar dronken) burger Al Willis wordt ondervraagd als moordverdachte en valt zijn politie-ondervragers aan, wordt geslagen en zweert wraak op hen. Volgende nacht, luitenant Parks wordt vermoord; Willis is de enige verdachte in de ogen van de Chief Conroy, die hem ondanks gebrek aan bewijs hardnekkig achtervolgt. De geobsedeerde Conroy wordt uit het korps ontslagen, maar blijft Willis lastigvallen, die naar een stadje aan de Mexicaanse grens vlucht. Natuurlijk volgt Conroy. Maar wie is gek, Conroy of Willis?
Een advocaat verdedigt een arbeidsmigrant in een sensationele moordzaak.
Volgt Brooke Guinan, de eerste openlijk transgender brandweerman in New York City. De film, een karakter gedreven documentaire, volgt Brooke terwijl ze de perceptie wil uitdagen van wat het vandaag de dag betekent om transgender te zijn in Amerika.