La història gira al voltant dels pares fundadors dels Estats Units, com George Washington i Thomas Jefferson, i les experiències viscudes per Alexander Hamilton al llarg de la seva vida, en què es va fer amb personatges històrics com Aaron Burr i John Laurens. A través d'aquest musical en clau de hip hop, es pot veure com Hamilton va ser un orfe al Carib, un immigrant a Nova York que va aconseguir fer-se un lloc a l'exèrcit personal de George Washington, ser elegit pel president com a Secretari del Tresor dels Estats Units, i esdevenir un dels pares de la política econòmica nord-americana.

Els adolescents Tony i María, tot i tenir afiliacions amb colles de carrer rivals, els Jets i els Sharks, s'enamoren a la ciutat de Nova York a la dècada dels 50. Nova versió del llegendari musical 'West Side Story', a la seva vegada adaptació d'una famosa obra de teatre de Broadway, que modernitzava la història de Romeo i Julieta, de Shakespeare.