Den excentriske Pee-wee lever et lykkeligt liv indtil hans elskede cykel en dag bliver stjålet. Men den gode Pee-wee er fast besluttet på at genfinde sin store kærlighed, så han drager afsted for at igangsætte en større eftersøgning, der bringer ham vidt omkring i USA og i kontakt med en række farverige mennesker.

Up! Starter med at en aldrende Nazist bliver myrdet, og er en blanding af vold, sex, hævn og store bryster. Den præsenteres som et mordmysterium, og historiens fortæller er en underskøn rødhåret og storbarmet skovfe, der imens hun gang på gang remser historien og plottet op, rider og gnubber sig op at træstammer og anden vegetation i skoven. Up! Er Russ Meyer når han er bedst.