Betty, una jove aspirant a actriu, arriba a Los Angeles per convertir-se en estrella de cinema i s'allotja a l'apartament de la seva tia. Allà coneix la Rita, una dona que pateix amnèsia a causa d'un accident a Mulholland Drive. Les dues juntes decideixen investigar qui és la Rita i com va arribar-hi.

Finals de la Segona Guerra Mundial. Un home ferit viatja en una caravana per una carretera d?Itàlia, però el seu estat és tan greu que s?ha de quedar en un monestir deshabitat i semiderruït, on s?encarrega de cuidar-lo Hana, una infermera canadenca. El seu cos està totalment cremat a conseqüència d'un accident patit a l'Àfrica, però encara té temps per explicar-li la història tràgica de la seva vida.

Un home es presenta a l'oficina de Wesley Doyle, l'agent de l'FBI encarregat de la recerca de «La Ma de Déu», un famós assassí en sèrie de Texas, i anuncia que coneix la identitat de l'esmunyedís assassí. Es presenta com Fenton Meiks, i afirma que el seu germà Adam va matar tota aquella gent i que després es va suïcidar. Però els crims només són una petita part d'una llarga història que Meiks vol compartir amb Doyle, perquè entengui què va impulsar el seu germà a matar.