Kal Ho Naa Ho vertelt het verhaal van de drie, in New York wonende, vrienden Aman, Rohit en Naina. De essentie van ware vriendschap en het omgaan met geluk en verdriet staan centraal in het verhaal.
Tessa Golden wordt gedwongen om de assistent te zijn van haar stiefmoeder en haar stiefzussen wanneer zij auditie doen voor de rol van Assepoester in een musical. Maar Tessa vermomt zich en krijgt de rol, zelfs wanneer ze haar sportschoen verliest.
Een dronken vrouw zit op een bank in een park en schreeuwt tegen een dikke en gedweeë man dat ze hem nooit meer wil zien. Maar wanneer ze hoort wat hij die avond gaat koken, zegt ze dat ze misschien toch wel even langs zal komen. Een tubaspeler klaagt tijdens een wilde vrijpartij met een soort vrouwelijke viking dat de bank 34 procent van zijn pensioenfonds heeft verkwanseld. Zelf is hij de nagel aan de doodskist van zijn vrouw en zijn onderburen. Een psychiater die 27 jaar lang kwaadaardige mensen heeft geholpen, vraagt zich af wat het nut daarvan is geweest. Een meisje droomt dat ze getrouwd is met de rockgitarist waar ze gek op is.
Sameer reist van Italië naar India om daar zangles te krijgen van de bekende zanger Darbar. Hij wordt aanvankelijk vijandig ontvangen door Darbar's dochter Nandini. Maar daar komt snel verandering is wanneer beiden verliefd worden op elkaar. Nandini's ouders hebben echter voor haar een huwelijk op het oog met de jonge advocaat Vanraj. Met een gebroken hart keert Sameer terug naar Italië...
Twee tieners komen vast te zitten in een huis met Dr. Frankenstein die een van hun hersenen wil overdragen aan zijn wezen.
Oliver is een jonge en getalenteerde schaker. Hij woont samen met zijn broer, Liam, en zijn zieke grootvader. De nieuwe therapie om hun grootvader te genezen kost enorm veel geld. Oliver neemt dus deel aan kleine schaakcompetities om die schulden af te betalen. Daar komt verandering in wanneer hem wordt gevraagd om deel te nemen aan een psychologisch experiment die veel geld zal opleveren, maar levensgevaarlijk blijkt te zijn.