Gyserfilmen vil udspille sig mellem den første 'Saw' og 'Saw II', hvor John Kramer aka Jigsaw stadig er i live. I et desperat forsøg på at kurere sin uhelbredelige kræft rejser Kramer til Mexico, hvor et firma har lovet en mirakelløsning. Men da Kramer finder ud af, at det hele er en fidus for at lokke penge ud af uskyldige, dødeligt syge mennesker, planlægger han et grusomt spil for at få en blodig hævn.

Den lurvede privatdetektiv, Harry Angel, får til opgave at finde den forsvundne sanger, Johnny Favorite, for den excentriske Louis Cyphre. En simpel rutinesag. Efterforskningen bringer Harry til det lumre Louisiana, hvor han kommer i kontakt med en ung pige, der er en del af egnens voodoomiljø, men undervejs bliver sagen stadig mere suspekt. Hver gang han finder et nyt spor, dukker der også et nyt lig op. Efterhånden går det op for Harry, at der er noget, Cyphre ikke har fortalt...

Crystal Van Metter også kaldet White Girl bliver smidt i fængsel for en 'lille' overtrædelse, men da hun har en grim kriminel baggrund nægter dommeren at lade hende gå, så hun ender på en mentalinstitution og på hendes 19-års fødselsdag skal hun så overflyttes til Frontera kvindefængsel, hvor hun skal være i 25 år. På mental-institutionen møder hun Angela Garcia, kaldet Cyclona, en psykotisk sexgalning, der er inde for at have myrdet hele sin familie. De to piger kommer ikke synderligt godt ud af det med hinanden, men ingen af dem har lyst til et helt liv bag tremmer, så de slår sig sammen og det lykkes dem af flygte.