Ketika anaknya yang masih kecil Minato mulai berperilaku aneh, ibunya merasa ada yang salah. Menemukan bahwa seorang guru bertanggung jawab, dia menyerbu ke sekolah menuntut untuk mengetahui apa yang sedang terjadi. Tetapi ketika cerita terungkap melalui mata ibu, guru dan anak, kebenaran secara bertahap muncul.

Betty (Naomi Watts), seorang calon aktris yang ceria dan berbakat tiba di Los Angeles dan menemukan seorang perempuan misterius Rita (Laura Harring) - yang mengalami amnesia akibat kecelakaan yang terjadi di Mulholland Drive. Betty kemudian membantu Rita untuk mencari tahu siapa dirinya dan apa yang terjadi.