John Dillinger røver banker i 1930'ernes USA, og hans dristige bedrifter gør ham til lidt af en folkehelt. Men måske lever Dillinger på lånt tid, for FBI-manden Melvin Purvis er fast besluttet på at få ram på den berygtede bankrøver og hans bande.

De to skøre fyre er netop blevet færdige på detektivskolen, da deres første opgave melder sig i form af en undvegen bokser, der er eftersøgt for et mord han ikke har begået. De to går undercover i bokseverdenen for at finde dem der tydeligvis har anklaget manden. Problemet er dog, at manden har taget et serum der har gjort ham usynlig og samtidigt utilregnelig.

Vi følger fire dristige mænd, der vokser op i 20'erne; den charmerende Lucky Luciano, den dygtige forhandler Meyer Lansky, skørtejægeren Bugsy Siegel og den diplomatiske Frank Costello. Fra deres ringe opvækst og diverse religiøse baggrunde knytter de et bånd, der fører dem til tops i underverdenen.

Tommy (James Marsden fra X-men) er voksen op i Philadelphias mafia, men da han er gammel nok, vender han ryggen til familien og melder sig til hæren. Mange år senere bliver han tvunget tilbage til sit gamle kvarter, hvor situationen bare er blevet værre. Hans ikke alt for kloge bror Vincent (Brad Renfro) er nu også blevet rodet ind i mafiaen, og hans koldblodige fætter Joey (Giovanni Ribisi) er blevet en rigtig goodfella. Samtidigt ånder FBI ham ned ad nakken for at få ham til at stikke sine gamle venner.

I en forfalden og øde del af Detroit huser de forladte murstenshuse nu byens allermest farlige kriminelle. Undercover-betjenten Damien Collier (Paul Walker) har helliget sit arbejdsliv til at bekæmpe korruption. Ex-fangen Lino (David Belle) kæmper hver dag en kamp for at leve et ærligt liv på den rette side af loven. Deres veje krydses, da narkokongen Tremaine (RZA) kidnapper Linos kæreste, og de to modsætninger pludselig tvinges til at samarbejde for at forhindre, at hele byen eksploderer.