En un viatge per descobrir el remei contra una maledicció mortal llançada pel déu-dimoni dels senglars, el príncep Ashitaka es troba enmig d'una guerra entre els déus del bosc i una colònia minera dirigida per la senyora Eboshi. En aquest viatge, l'Ashitaka coneixerà la princesa Mononoke, la San, filla del déu dels llops, Moro. La història d’una noia criada per llops combina amb mestria la tradició cultural i mitològica nipona amb un potent missatge ecologista, tocs de violència i alguns detalls romàntics. Una bellíssima i complexa faula èpica que et submergeix en l’eterna lluita entre el bé i el mal.

El 16 de juliol del 1988 una explosió enorme destrueix Tòquio i origina la Tercera Guerra Mundial. El 2019, 31 anys després de l'explosió, la ciutat ha estat reconstruïda i rebatejada amb el nom de Neo-Tòquio. A Neo-Tòquio, en Shotarō Kaneda és el cap dels "Càpsules", una banda de motoristes (bōsōzoku) que es baralla amb una banda rival anomenada els "Clowns" (Pallassos). Durant una d'aquestes baralles en Tetsuo Shima, el millor amic d'en Kaneda, té un accident i queda ferit quan es creua amb en Takashi, un "esper", un individu amb poders de percepció extrasensorial i amb aspecte de patir de progèria.

Durant la tardor de 1910, una comunitat inuit està desesperada per l'escassetat dels aliments. L'anciana Saya els recorda llavors la llegenda de Sarila, una terra promesa més enllà de les glaceres, on només poden entrar els purs de cor. Els joves Markussi, Putulik i Apik emprenen el viatge tot i l'oposició del xaman Croolik.