In dit langverwachte vervolg moet Marty met Doc Brown naar de toekomst reizen om zijn toekomstige zoon uit de problemen te helpen. Zonder dat ze het weten 'leent' Marty's aartsrivaal Biff Tannen de tijdmachine om een kalender met sportuitslagen naar zijn vroegere ik in 1955 te brengen.
Martin (Schweiger) en Rudi (Liefers) zijn zo goed als dood. De eerste heeft een joekel van een tumor in zijn hersenpan, terwijl de tweede een terminale vorm van botkanker heeft. Omdat Rudi nog nooit de zee heeft gezien, neemt Martin hem in een gestolen Mercedes mee op sleeptouw. Met de twee criminele eigenaars en de politie in hun nek raast het doodzieke duo richting zee.
Florence, is de sensuele maîtresse van de gedesillusioneerde oorlogsveteraan Julien. Hij werkt in het bedrijf van Florence's echtgenoot, een wapenhandelaar. Het leven van de hoofdpersonen raakt in een stroomversnelling wanneer Julien, opgejut door Florence, zijn baas met een revolverschot doodt.
De centrale figuur in deze hallucinante film is Fred Madison, een saxofonist wiens huwelijk met Renee Madison bol staat van onuitgesproken spanningen. Die lopen nog hoger op wanneer ze anonieme videocassettes op hun stoep vinden, iets of iemand begluurt het huis en de bewoners.
Geneviève, 17, woont in Cherbourg met haar moeder en zij runnen een paraplu-winkel. Zij en Guy, een automonteur, zijn verliefd en willen trouwen. Moeder wil dat niet, het meisje is te jong en bovendien is Guy niet van goeden huize.
Bliksem McQueen is een ambitieuze nieuweling in de racewereld die onderweg is naar de finale van de Pistons Cup in California. Wanneer hij onverwachts een omweg moet maken dor het slaperige Route 66 stadje: Radiator Springs, ontdekt hij dat het leven niet om de finishlijn gaat maar om de reis. Onderweg leert hij ongewone karakters kennen; Sally, een chique Porsche uit 2002, Doc Hudson (een Hudson Hornet uit 1951 met een mysterieus verleden) en Takel, een roestige maar betrouwbare sleepwagen. Zij helpen Bliksem McQueen te realiseren dat er belangrijkere dingen in het leven zijn dan prijzen, reputatie, roem en sponsors.
Ben en Gus, de één boer en de ander forens, zijn buren in een klein Belgisch gehucht, maar ze kunnen elkaar niet luchten of zien. Bovendien zijn beiden ontevreden met hun leven. Een samenloop van omstandigheden leidt tot een vechtpartij en een ongeluk op een landbouwmachine. In het ziekenhuis blijkt dat ze beiden onder hun middel verlamd zijn en de rest van hun leven in rolstoelen zullen doorbrengen. Ze verwerpen de mogelijkheid van zelfmoord en ondernemen in plaats daarvan een vreemde reis naar Finland, om de fabrikant van het landbouwwerktuig dat hun handicap veroorzaakte te zoeken. Tijdens hun reis veranderen de verhoudingen tussen de twee kemphanen en hun kijk op de wereld.
De automonteur Edward Walters wordt verliefd op de intelligente en mooie Catherine Boyd. Er is echter een probleem: zij is verloofd met James Morland. Gelukkig vindt Albert Einstein, Catherine's oom, Ed bijzonder aardig. Albert verzint samen met zijn vrienden een plan om Catherine verliefd te laten worden op Ed.
Bertie is de trotse bezitter van een 'aso-wagentje', een Opel Manta, de Porsche van het proletariaat. Hij gaat met de stoere bezitter van een opgevoerde Mercedes, een weddenschap aan. En die is niet geheel zonder gevaar.
De Arabieren, die in het eerste deel niet wonnen, willen een nieuwe kans, maar er is geen race dit jaar. Daarom organiseren zijzelf een nieuwe race om een miljoen dollar. Iedereen doet weer mee: J.J. en Captain Chaos, de snelle auto meiden, de gokkers verkleed als politiemannen en de Japanners met hun superauto. Nieuw deze keer zijn een stel gekken met een aap als bestuurder. Maar voor de finish ook maar in zicht is, zijn er heel wat moeilijkheden te overwinnen. Zo wordt de Sheik gekidnapt door een bende uit Las Vegas.
De Cannonball Racers zijn terug. Nadat de politie de chauffeurs heeft opgesloten, worden er snel nieuwe racers gevonden en kan de wedstrijd beginnen. De politie doet er alles aan om de wedstrijd te beëindigen, maar de racers zijn niet te stoppen.