Pludselig en dag var han der. Han sagde, at han var præst - og at det var ham, som havde hørt Ben Harpers sidste ønsker, da han lå for døden i fængslet. Alle falder for hans charme - selv Harpers enke, som kort efter gifter sig med ham. Uden at vide det, deler hun seng med sin mands morder - en nådesløs dræber, som vil gøre hvad som helst for at finde frem til det sted, Ben Harper gemte pengene fra sit sidste kup. Men kun én sidder inde med den viden...

I århundreder har to racer levet skjult og i evig blodig strid blandt menneskene; de aristokratiske og sofistikerede Vampyrer, og de vilde og brutale Lycans (varulve). Deres kamp er ved at nærme sig sin afslutning, med vampyrerne som sejrherrer, da den egenrådige vampyr kriger Selene får nys om en mystisk plan varulvene har for en ung læge, Michael. Mens hun følger ham og må redde ham fra begge parter i striden, knytter hun et stærkt og aldrig før set bånd med ham. Men hun har ingen idé om hvilke altødelæggende konsekvenser for begge racer, den hemmelige plan har...

Selene og Michael er på flugt fra vampyrernes ledere efter at have dræbt den onde mestervampyr Victor. Men så snart de er ved at komme til kræfter, dukker en ny og endnu større fare op fra mørket: Vampyrernes stamfader Marcus er vågnet og vil befri sin bror William, den første og mest blodtørstige varulv. Sammen skal de skabe en ny hær af bestialske tjenere.

Sharon er psykisk syg, og lægerne anbefaler indlæggelse på livstid. Det vil hendes mor Rose ikke høre tale om, så hun søger tilflugt i Silent Hil, en uhyggelig spøgelsesby, der altid er indhyllet i tåge og fuld af skumle væsner. Sharon bliver kidnappet og Rose beslutter at sætte hårdt mod hårdt i forsøget på at redde sin datter og komme en lurende ondskab til livs.

Efter at have flygtet fra adskillige års fangenskab befinder Selene sig nu i en verden, hvor mennesker, der har fået indsigt i vampyrer og vareulves eksistens, har indledt en skånselsløs krig for at udradere begge de udødelige racer. Nu må Selene lede vampyrerne i kampen mod menneskene og en frygtindgydende ny race af supervarulve for at sikre vampyrernes overlevelse.