Religionseksperten Robert Langdon sendes ud på en halsbrækkende jagt gennem Roms forladte krypter, katakomber og katedraler. Vatikanet skal vælge en ny pave, men et hemmeligt broderskab med et horn i siden på pavestaten truer med at sprænge samtlige kandidater til atomer. Kun kodeknuseren Langdon kan finde frem til det gådefulde broderskab og forhindre katastrofen.
Gabriel Byrne er "præstedetektiven" Father Kiernan der efterforsker religiøse fænomener på vejen af kirken. Han bliver bedt om at kigge nærmere på en sag hvor en ung pige, Frankie (Arquette), bliver plaget af såkaldte "stigma", mystisk fremkomst af de sår Kristi fik på korset. Frankie er simpelthen ved at dø af de tilbagevendende sår. Kiernan forsøger at hjælpe hende, men han finder hurtigt ud af at der er kræfter i kirken, der slet ikke ønsker at hun overlever.
Hele verden trues af kaos, og to FBI-agenter får til opgave at efterforske millioner af menneskers pludselige forsvinden. Agenterne indser hurtigt, at en systemkritiker måske kan have løsningen på gåden. I stedet for leder den mystiske mand, som mener, at der er tale om en regeringssammensværgelse, sin ukonventionelle gruppe til at opdage en sandhede, som de aldrig havde forstillet sig, og en tro, som de ikke vidste, de besad. David A.R. White, Kevin Downes og Brad Heller - stjernerne fra Mercy Streets og Six - The Mark Unleashed - spiller igen sammen i denne medrivende thriller om sammensværgelse, lederskab og ønsket om at tro.
I en ikke så fjern fremtid er verden styret af en diktator, der hævder at være en form for guddommelig eksistens. Desværre er det sådan, at han henretter alle, som nægter at blive hjernevasket, af en datachip man får indopereret enten i hånden eller i panden. På den måde har han på sin første dag fået dræbt mere end 80 millioner mennesker i Nord Amerika alene. De få der nægter lever enten som småkriminelle i gaderne, eller har små, skjulte byer for de tilbeder den kristne religion, for de er under den holdning, at diktatoren er Antikrist og at Biblen har masser af tegn på dette. Tom Newman er tidligere politibetjent og lever som smugler, men i starten af filmen bliver han fanget og tortureret. Han får valget mellem at dø, få indopereret en datachip eller at gå på en hemmelig mission for staten. Han vælger det sidste, hvilket indebærer at han skal slå det kristne overhoved ihjel, som ikke lader nogen med datachippen komme ham i nærheden.